Рекомендации EASL лекарствах для лечения НАЖБП, прошедших регистрацию
Гастроэнтерологический центр профессора Мехтиева - диагностика и лечение заболеваний ЖКТ
Санкт-Петербург, ул. Пионерская, д. 16 (вход с ул. Малая Гребецкая) м. Чкаловская
Санкт-Петербург, ул. Пионерская, д. 16 (вход с ул. Малая Гребецкая)
м. Чкаловская
пн–пт 08:00–20:00 сб 08:00–18:00
вс 09:00–16:00
Меню

Седьмой раздел рекомендаций EASL Лекарства для терапии НАЖБП

Несмотря на интенсивные исследования и инвестиции фармацевтических компаний, в настоящее время нет лекарств для лечения НАЖБП, специально одобренных регулирующими органами.

a. Почему трудно найти высокоэффективные препараты?

Механизмы, объясняющие, почему развилось заболевание, очень сложны. Печень выполняет чрезвычайно сложный набор функций. Некоторые типы клеток помогают печени выполнять ее роль, а также помогают восстанавливать печень при ее повреждении (см. Раздел 1.а). Со всеми этими клетками и всеми этими функциями что-то может пойти не так. Кроме того,  печень получает сигналы и молекулы от других органов, в первую очередь от жировой ткани (Рис. 2).

Если абдоминальная жировая ткань будет перегружена, тогда лишний жир будет вынужден уйти в другое место.3,37 Более того, перегруженная абдоминальная жировая ткань становится воспаленной и поврежденной. Следовательно, она выделяет вредные вещества, которые напрямую попадают в печень через большой соединительный кровеносный сосуд - воротную вену. Эта вена также доставляет напрямую в печень компоненты переваренной пищи, усваиваемые кишечником, и множество других элементов, например бактерий, живущих в кишечнике. Все это приводит к очень сложной системе взаимодействий между печенью и другими органами, а также между клетками и функциями внутри печени (смотрите Раздел 1.c).

Типы жировой ткани

Все это означает, что механизмы, приводящие к заболеванию, будут различаться у разных пациентов, как следствие, лекарство может работать у одного пациента, но не так хорошо или не будет работать совсем у другого. Как объяснялось ранее, метаболические проблемы, и особенно нарушение функции жировой ткани, являются основными причинами развития заболевания (смотрите Раздел 1.c). По этой причине некоторые лекарства будут сосредоточены на функции жировой ткани и на механизмах, участвующих в регуляции обмена жира и глюкозы, то есть на метаболических мишенях. Другие препараты могут быть нацелены на воспаление или формирование рубцовой ткани (фиброз).249,250 Очевидно, что множество различных лекарств с множеством различных других мишеней могут представлять интерес (Рис. 12).

Лекарства против жирового гепатоза

Рис. 12. Поражения печени при НАЖБП являются результатом дисбаланса между тем, что повреждает печень, с одной стороны, и приводит к образованию рубцовой ткани (фиброгенез), с одной стороны, и механизмами восстановления, с другой стороны. Дисбаланс является результатом действия восходящих движущих сил, способствующих прогрессированию заболевания. Этими движущими силами являются процессы повреждения клеток и воспаления внутри печени (стеатогепатит), но также и вне печени (среди прочего, жировая ткань внутри полости кишечника). Эти механизмы сами по себе обусловлены вышестоящими метаболическими факторами (избыточное потребление
калорий в сочетании со слишком низкой физической активностью, приводящее к избыточному весу и ожирению, диабету.). Все эти различные факторы могут быть мишенью препаратов, разрабатываемых для лечения НАЖБП.

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

b. Как можно проверить эффективность лекарства? Что требуется для утверждения препарата?

Препарат должен демонстрировать так называемую клинически значимую пользу, что означает, что вы должны видеть улучшение в течении болезни (в данном случае: меньше прогрессирования до цирроза и его осложнений, меньше ГЦК или меньше смертей от любой причины).56,251 Исследования должны соответствовать строгой научной методологии. Поскольку развитие этого заболевания довольно медленное, описанное улучшение трудно продемонстрировать в исследованиях относительно короткой продолжительности. Таким образом, исследования могут занять много лет, прежде чем польза от лекарства будет однозначно доказана.

В этой ситуации, когда необходимы исследования, на которые уйдут многие годы для доказания эффективности данного лекарственного средства, регулирующие органы могут одобрить лекарство на основе так называемых суррогатных конечных точек.58,252 Суррогатные конечные точки являются индикаторами улучшения, которые, вероятно, позже будут трансформированы в реальную клиническую пользу. Примерами таких суррогатных конечных точек могут быть лабораторные тесты или, в случае НАЖБП, улучшение результатов биопсии печени.

В настоящее время клинические испытания сосредоточены на пациентах с НАСГ и фиброзом (Вставка 14) (смотрите Раздел 7.c). Поскольку информация, которую дает биопсия, не может быть полностью заменена неинвазивными методами диагностики, эффективность препарата необходимо будет подтвердить повторной биопсией печени. Исследование может основываться на неинвазивных методах, таких как анализы крови на функции печени, измерение жесткости печени или оценка маркеров фиброза на ранних этапах исследования препарата. Эти ранние исследования помогают решить, есть ли смысл переходить на следующую фазу исследования данного препарата. Но на более поздней стадии разработки лекарственного препарата, прежде чем лекарство сможет быть одобрено властями и поступить на рынок, потребуется испытание фазы III, доказывающее с помощью биопсии печени, что лекарство работает.

Вставка 14. Клинические испытания для разработки лекарств НАЖБП и НАСГ

«Лекарство работает» в данном случае может иметь несколько значений.58,250 Первая возможность состоит в том, что наблюдается улучшение стеатогепатита до такой степени, что это больше не стеатогепатит. Это называется разрешением НАСГ. Это положительный результат, по крайней мере, если одновременно не наблюдается ухудшение фиброза. Для разрешения НАСГ также необходимо, чтобы полностью исчезла баллонная дистрофия, которая представляет собой типичное набухание клеток печени и является признаком их повреждения.58

Вторая возможность заключается в уменьшении фиброза. Это называется регрессией фиброза и определяется как снижение хотя бы на одну стадию ниже по шкале. Также необходимо, чтобы одновременно не обострялся стеатогепатит.58

Еще более значимая цель лечения - это сочетание обоих этих улучшений у одного и того же пациента: разрешение НАСГ и улучшение фиброза.

Если биопсия в фазе III показывает улучшение в соответствии с тем, что было обозначено, можно подать заявку на одобрение и, в случае одобрения, лекарство может быть продано.58,250 Это одобрение является не финальным, окончательным, а лишь условным. Почему так? Кажется правдоподобным, что улучшение результатов биопсии печени также приведет к снижению риска развития цирроза и других клинических событий, связанных с печенью, в дальнейшем.

Однако эта положительная связь между улучшением результатов биопсии печени и  долгосрочным прогнозом не была научно доказана. Таким образом, исследования фазы III в настоящее время продолжаются после первого периода лечения и первой контрольной биопсии. Долгосрочная фаза этих исследований предназначена для того, чтобы увидеть, действительно ли пациенты в конечном итоге чувствуют себя лучше и у них развивается меньше случаев осложнений. Но для этого потребуются долгие годы изучения. Окончательное одобрение может быть предоставлено только на основе этих результатов в конце исследования по истинным клиническим событиям.

Ведутся исследования по широкому спектру лекарств. Это действительно область очень активных исследований. По мере того, как проводится все больше клинических исследований и публикуются результаты, рекомендации могут быстро меняться. Информацию о том, какие клинические испытания продолжаются, можно найти на сайте http://www.clinicaltrials.gov.

c. Всегда ли надо лечить неалкогольный жировой гепатоз (НАЖБП)?

В целом, все метаболические факторы, окружающие НАЖБП, и сама НАЖБП повышают риск смерти от нескольких различных причин. Сердечно-сосудистые заболевания и рак являются наиболее частыми причинами смерти (смотрите Раздел 2.a и 2.b), в дополнение к осложнениям, связанным с патологией печени.54,253,254 Однако ясно, что более тяжелая НАЖБП связана с более высоким риском неблагоприятных исходов. Кроме того, более тяжелая НАЖБП также оказывает большее влияние на качество жизни, потенциально задолго до того, как разовьется какое-либо явное заболевание (смотрите Раздел 2.d).66 Следовательно, лечение всех метаболических факторов, связанных с НАЖБП, и попытки улучшить НАЖБП с помощью описанных модификаций образа жизни, рекомендуются любому пациенту независимо от тяжести заболевания.13,14,255

Однако, когда дело доходит до вопроса о начале медикаментозного лечения, специфичного для НАЖБП, в настоящее время единодушное мнение таково: оно показано только пациентам с НАСГ, особенно тем, у кого заболевание более активно и у кого сформировалась некоторая рубцовая ткань.13,14,56,58

В случае, если биопсия печени используется, чтобы решить, нужно ли назначать лекарство или нет, лечение показано при соблюдении определенных условий. В первую очередь, по результатам биопсии должен быть неалкогольный  стеатогепатит (НАСГ). Он должен иметь определенную степень активности, поскольку очень легкое заболевание, вероятно, не требует медикаментозного лечения.58 Также должна быть определенная степень тяжести, то есть определенная стадия рубцевания. Обычно это означает стадию от F2 или более на наиболее широко используемой шкале от F0 до F4, но могут использоваться другие шкалы и, следовательно, другие определения. Наличие рубцовой ткани расценивается как признак того, что печень не в состоянии справиться с возникшим повреждением.

При отсутствии биопсии критериями тяжести служат количество жира в печени или жесткость печени. Они могут быть оценены с помощью анализов крови, УЗИ, МРТ или других методов исследования (смотрите Раздел 5). В настоящее время не существует единого набора критериев, согласованных во всем мире, и используется большое разнообразие (наборов) критериев оценки.

Место других методов лечения, таких как эндоскопическое226 или хирургическое вмешательство с целью снижения веса208 неясно и, вероятно, должно определяться теми же принципами, что и при медикаментозном лечении. Конечно, если подобное вмешательство показано при сопутствующей проблеме, такой как ожирение и сахарный диабет 2 типа,  печень также может выиграть от этой процедуры, но заболевание печени не может считаться отдельным показанием для выполнения данных вмешательств.

d. У нас уже есть лекарства, которые можно использовать?

Некоторые препараты, которые используются для лечения других болезеней, были также опробованы и для лечения НАСГ. Основываясь на эффектах, продемонстрированных на биопсии печени, некоторые лекарства кажутся эффективными. Витамин Е выглядит многообещающим, но для пациентов без цирроза и СД2.256,257 Пиоглитазон, который используется для лечения диабета, кажется эффективным в отношении НАСГ для пациентов с диабетом и пре-диабетом.256-259 Лираглутид и семаглутид одобрены для лечения ожирения и диабета, а также доказали свою ценность при НАСГ.260-262

Пиоглитазон

Пиоглитазон - это антидиабетический препарат, способный модулировать некоторые ответные реакции, включая чувствительность к инсулину.263 Несколько исследований и метаанализ продемонстрировали улучшение показателей печеночных анализов крови и биопсии печени после приема пиоглитазона в дозах 30-45 мг в день по сравнению с плацебо, независимо от наличия СД2.257,258,264-266 В исследовании PIVENS пиоглитазон сравнивался с плацебо и витамином Е.267 Пиоглитазон значительно снижал печеночные ферменты в крови, стеатоз, повреждение клеток печени и воспаление.267 Пиоглитазон (45 мг/сут) оказался особенно эффективным в лечении НАСГ у пациентов с пре-диабетом и СД2.258

В совсем недавнем глобальном анализе различных исследований применение пиоглитазона было связано с разрешением НАСГ.3,268-270 также в них наблюдалась тенденция к уменьшению количества рубцовой ткани. Анализ также показал, что после прекращения приема лекарства, уровень печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансфераза, возрастал, что может быть свидетельством рецидива НАСГ.271 Примечательно, что пиоглитазон также имеет положительные эффекты на сердечно-сосудистую систему.272-274 Что касается побочных эффектов, лечение пиоглитазоном вызывает некоторое увеличение веса269 и может также повышать риск переломов, не связанных с остеопорозом.269

Увеличение массы тела, вызванное пиоглитазоном, требует дальнейшего обсуждения. Может показаться противоречивым, что похудение способно улучшить состояние печени, в то время как препарат, увеличивающий вес, также может положительно влиять на печень. Это можно объяснить балансом между перегрузкой калориями и способностью жировой ткани урегулировать ее. Если перегрузка калориями превышает запасающую способность жировой ткани, она воспаляется и начинает неправильно функционировать.

Как следствие, жировая ткань начинает выделять различные вещества, повреждающие другие органы, и направлять жир для запасания где-нибудь еще, включая печень.3 Снижение веса путем модификации образа жизни является одним из путей решения этой проблемы. Другой путь, по которому и ведет пиоглитазон, это улучшение функции жировой ткани.275 Благодаря такому действию препарата «хорошая» жировая ткань, то есть подкожная жировая ткань, может увеличиваться в размерах. Это позволяет жиру перемещаться из брюшной жировой ткани и других участков тела в подкожный жир. Рост подкожной жировой клетчатки приводит к набору веса. В данном случае увеличение веса является результатом улучшения метаболизма и сопровождается улучшением, а не ухудшением поражения печени. Следовательно, аспект потери или увеличения веса следует интерпретировать в контексте действия препарата.

Витамин Е

Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами и замедляет гибель клеток. В связи с этим он был предложен для лечения НАЖБП, но результаты различных исследований не всегда совпадают.266 В исследовании PIVENS витамин Е в суточной дозе 800 международных единиц (МЕ/сут) оказался значительно лучше плацебо в улучшении стеатогепатита, но не оказал значительного влияния на фиброз.267 Согласно этим данным, использование витамина Е показано в клинических рекомендациях Соединенных Штатов у пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией, без СД2 или цирроза.14

Эта рекомендация не поддерживается Европейским руководством.13 Недавнее исследование заключило, что только комбинация терапии витамином Е (800 МЕ/сут) и пиоглитазоном (45 мг/сут) позволяет достигнуть наиболее значимых результатов в уменьшении повреждения клеток и воспаления. Однако и в этом случае фиброз не улучшается.257 В старом глобальном анализе имевшихся исследований по применению витамина Е сообщалось, что доза 800 МЕ/сут была связана с увеличением смертности от всех причин. Эта потенциальная проблема безопасности терапии не подтверждается современными данными276, которые не обнаружили такой связи между витамином Е и смертностью. Витамин Е остается препаратом выбора для лечения НАЖБП у детей.277

Лираглутид, семаглутид и другие агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1

Лираглутид является агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Глюкагон - важный гормон, регулирующий обработку энергии в организме. Агонисты рецепторов ГПП-1 - это класс лекарственных препаратов, которые улучшают контроль уровня сахара крови, обусловливают потерю веса и улучшают уровни холестерина. Также они улучшают сердечно-сосудистые исходы.278 Таким образом, они утверждены для лечения диабета и ожирения. Лираглутид является одним из представителей класса агонистов рецептора ГПП-1 и был протестирован в небольшом одногодичном исследовании в суточной дозе 1,8 мг.260

Разрешение НАСГ наблюдалось значительно чаще в группе пациентов, получавших лираглутид, чем в группе плацебо.  Лечение лираглутидом также показало тенденцию к улучшению стадии фиброза. То же самое можно сказать и о семаглутиде, который, как уже было показано, улучшает печеночные анализы крови у пациентов с СД2 и ожирением.261 Семаглутид был протестирован в сходным режиме дозирования в течение 1,5 лет. Разрешение НАСГ значительно чаще наблюдалось у пациентов, получавших высокие дозы семглутида, в сравнении с группой плацебо.262 Фиброз также имел тенденцию к улучшению, но эти результаты были недостаточно выражены, чтобы рассматриваться в качестве конечной точки исследования.

Можно рассмотреть возможность использования этих препаратов, если установлен диагноз, для которого эти препараты одобрены регулирующими органами. Например, если у вас есть диагноз сахарного диабета 2 типа можно рассмотреть назначение пиоглитазона или агониста рецептора ГПП-1 для лечения диабета, что также оказалось бы полезным и для печени. Это необходимо обсудить с вашими докторами, которые занимаются лечением диабета.

Другие анти-диабетические препараты также могут быть полезны, но на настоящий момент нет доказательств их эффективности, основывающихся на биопсии печени.279,280

d. Когда у нас появятся специальные препараты против НАСГ?

Многие лекарства в настоящее время проходят клинические испытания, но пока ни одно из них не получило одобрения. Пока неясно, когда препараты будут готовы к выходу на рынок. Некоторые исследования молекул, которые выглядели многообещающими, оказались отрицательными, что означает, что лекарства не достигли требуемого уровня эффективности. Другие многообещающие препараты еще должны пройти успешное исследование III фазы, прежде чем фирма сможет подать заявку на одобрение регулирующих органов. Показатель успеха определяется улучшением состояния печени, а также побочными эффектами препарата. Пока что только одно лекарство достигло цели - регрессии фиброза - в фазе III, но до сих пор не было одобрено для лечения НАСГ.281 Еще много лекарств находятся в стадии исследования, но по состоянию на 2021 год не достигли требуемых показателей.249,250

Восьмой раздел. Наблюдение во время лечения неалкогольной жировой болезни печени (жирового гепатоза) Перейти