Клинические рекомендации EASL по лекарственному поражению печени 2019 год
Специализированный центр по лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта
Санкт-Петербург, ул. Пионерская, д. 16 (вход с ул.Малая Гребецкая)
пн–пт 08:00–20:00
сб 08:00–18:00
вс 09:00–15:00
Меню

Клинические рекомендации EASL по лекарственному поражению печени 2019 год

Перевод Клинических рекомендаций EASL по лекарственному поражению печени 2019 год выполнен врачами Гастроэнтерологического центра «Эксперт» Куликовой Юлией Ринатовной, Уховой Марией Владимировной и Ковалевой Светланой Игоревной.

Оригинал клинических рекомендаций EASL по лекарственному поражению печени (ЛПП) 2019 год в формате PDF (англ.яз)

Эпидемиология

Демография и лекарственные препараты

Определить истинную распространенность лекарственного поражения печени сложно. Несмотря на растущую осведомленность о гепатотоксичности, доступность менее токсичных альтернативных лекарственных препаратов, рост количества рекомендаций и ассортимента доступных фармакологических средств, абсолютная частота лекарственных поражений печени не уменьшается, в соответствии с растущим числом назначений и ассортиментом доступных фармакологических средств (14–16.) Большая доля лекарственной гепатотоксичности возникает в результате назначения препаратов в соответствии с рекомендациями, что является достаточно специфичным. Как следствие, распространенность и частота большинства побочных эффектов лекарств, таких как гепатотоксичность, до сих пор известна лишь частично.

Клинические испытания дают достоверную информацию о повышении печеночных показателей и лекарственного повреждения печени, если частота побочного эффекта высокая. Тем не менее, такие исследования, как правило, включают в себя ограниченное число пациентов и поэтому недостаточны для выявления таких редких побочных эффектов, как идиосинкразическая гепатотоксичность. Следовательно, большая часть данных представлена ретроспективными исследованиями баз данных из центров фармнадзора и/или фармацевтических компаний с целью определения наиболее часто ассоциированных с ней лекарств и их клинических характеристик. Из-за ретроспективного характера этих исследований становится ясно, что многие «отклонения» упускаются из виду или игнорируются, и обнаруживается только «вершина айсберга». Этиологические исследования острой печеночной недостаточности (ОПН) показали, что лекарства являются основной причиной ОПН в США (17-18), Европе (19-20) и Японии (21).В США и Европе идиосинкразические лекарственные реакции, вызванные обычными лекарствами, являются наиболее распространенной причиной лекарственного поражения печени, в то время как в Азии основной причиной являются традиционные лекарства и биологически активные пищевые добавки (22).

 Вклад  фитотерапии и альтернативных ЛС в развитие гепатотоксичности

В настоящее время растет осведомленность о потенциальной гепатотоксичности, связанной с нетрадиционной медициной, использующей  растительные препараты и пищевые добавки (травяные БАДы) (23). Последние десятилетия продемонстрировали, что растительные лекарственные средства могут вызывать широкий спектр повреждений печени, затрагивая все клеточные структуры печени и желчевыводящих путей, и варьируются от легкого бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до острого гепатита, хронического гепатита, цирроза печени, острого и хронического холангита, макро- и микровезикулярного стеатоза и сосудистых поражений (24-26).

Эпидемиологические исследования лекарственных повреждений печени (ЛПП), ассоциированных с приемом БАД , все еще ограничены. В 2005 году испанский реестр ЛПП показал, что БАД занимали 9-е место по частоте развития лекарственных поражений печени, на том же уровне, что и изониазид. По оценкам Американского Сообщества по вопросам лекарственного поражения печени (DILIN), на БАДЫ приходится 16% случаев ЛПП в целом, с увеличением доли от 7% в 2004–2005 года до 20% в 2013–2014 года, что аналогично 16% частоте встречаемости гепатотоксичности, связанной с БАДами, и обнаруженной в перспективном исследовании из Исландии (15).

Гепатотоксичность в результате применения растительных лекарственных средств особенно трудно обнаружить. (27,28). В дополнение к обычным сложностям при обнаружении взаимосвязи между побочным эффектом и приемом лекарств, на фоне отсутствия клинической специфичности симптомов, такие факторы, как частое самолечение и предполагаемая безопасность БАДов, приводят к тому, что пациент не заявляет врачу об использовании БАДов, и это может затруднить оценку причинно-следственной связи. Кроме того, существуют специфические риски, которые способствуют гепатотоксичности растительных лекарственных средств: неправильная идентификация растения, неправильный выбор части лекарственного растения, неправильное хранение, модифицирующее нативный продукт; фальсификация во время обработки и неправильная маркировка конечного продукта. Другая трудность заключается в том, что реальный состав растительного препарата может оставаться неясным, особенно в многокомпонентных продуктах. Безопасный растительный продукт также может быть загрязнен токсичными соединениями, что приводит к гепатотоксичности. Это может быть результатом присоединения ( подмешивания) тяжелых металлов, пестицидов, гербицидов, микроорганизмов и даже классических фармацевтических продуктов.

На сегодняшний день более 100 лекарственных препаратов токсичны для печени(23,27-31). Что касается классических фармацевтических препаратов, то  степень доказательства их токсичности варьируется. К травяным лекарственным средствам с самым высоким уровнем доказательности гепатотоксичности относятся растения, содержащие пирролизидиновые алкалоиды, Дубровник (Дубровник Обыкновенный), Атрактилис Смолоносный; растения, содержащие масло Мяты Болотной (Menthapulegium, Hedeomapulegioides, Чистотел Большой (Chelidonium majus), кава-кава (Перец Опьяняющий), Черный кохош (Клопогон кистевидный, цимицифу́га ветви́стая) и некоторые азиатские лекарственные препараты (таблица 2).  Другими соединениями с достаточным уровнем доказательства гепатотоксичности являются листья чапараля (ЛарреяТрехзубчатая), сенна (Сенна Александрийская), водно-спиртовые экстракты зеленого чая и Гербалайф ®.

Пирролизидиновые алкалоиды прекрасно иллюстрируют диагностические трудности, связанные с развитием  гепатотоксичности на основе приема лекарственных трав, что диктует особую необходимость разработки биомаркеров для выявления данного поражения (29-32). Эти алкалоиды содержатся в более чем 6000 растений по всему миру. Основные виды: Гелиотроп, Крестовник, Кроталярия, Окопник, и, в последнее время, – Гинура(33). Пирролизидиновые алкалоиды входят в состав китайских травяных лекарств, по крайней мере 21 случай ЛПП связан с ‘‘ Tusanqi ”, традиционным препаратом, содержащим Гинуру(34). Основным повреждением печени, вызванным пирролизидиновыми алкалоидами, является веноокклюзионное заболевание, так называемый синдром синусоидальной обструкции (ССО). Пирролизидиновые алкалоиды составляют более 8000 случаев ССО во всем мире и составляют одну из основных причин этого синдрома(32,34,35). Еще одним примером, в котором механизм гепатотоксичности был четко объяснен, является германиер (Teucrium chamaedris) (29). Здесь можно поставить диагноз с помощью биологического маркера, так как присутствие сывороточных антигидролазных антител может быть обнаружено у пациентов с ЛПП, вызванной германиером.

В нескольких недавних сообщениях подчеркивалась гепатотоксичность пищевых добавок, включая смесь продуктов, сочетание усниновой кислоты с другим продуктом (йохимбин, кофеин, дигидротирон, норэфедрин) в различных препаратах: Липокинетик®, UPC-1®, Липолиз®, с развитием острого гепатоцеллюлярного гепатита. Согласно имеющимся данным, другими продуктами, вызывающими ЛПП являются OxyELITE®, содержащий несколько ингредиентов (диметиламиламин, эгелин) для похудения и наращивания мышечной массы, Hydroxycut® (содержащий зеленый чай, эфедру, кофеин, карнитин, хром) и линолевую кислоту(30). Кроме того, незаконное использование анаболических андрогенных стероидов заметно возрастает в бодибилдинге, для улучшения физической формы и выполнения упражнений (36,37). Эти соединения могут привести к большому разнообразию поражений печени, от острого гепатита до аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы.

Рекомендация

Врачи могут рассматривать травяные и диетические БАДы в качестве потенциальных причинных факторов, вызывающих поражение печени.

Оценка C.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев).

Ретроспективные исследования

Важные фармакоэпидемиологические данные о ЛПП были получены из базы данных по исследованиям общей практики (GeneralPracticeResearchdatabase – GPRD) в Великобритании. Ранние исследования методом «случай-контроль» или когортные исследования с использованием GPRD показали, что антибиотики, такие как флуклоксациллин, эритромицин, амоксициллин, амоксициллин-клавулановая кислота и триметопримсульфаметоксазол являются наиболее часто причастными веществами. Более позднее исследование из того же источника выявило наиболее сильную связь с гепатотоксичностью для хлорпромазина, амоксициллина-клавуланата, флукоксациллина, макролидов, сульфасалазина, азатиоприна, диклофенака и противоэпилептиков, с наибольшей частотой встречаемости для хлорпромазина, азульфиазина и азатиафрина (примерно 1 на 1000 потребителей). Используя швейцарскую базу данных фармакоэпидемиологических больных в Швейцарии, распространенность ЛПП при поступлении в больницу оценили в 0,7%, а общую заболеваемость ЛПП во время госпитализации - в 1,4%. Что еще более важно, повреждение печени не было упомянуто в диагнозе или в выписке врача в 52–68% случаев. Оцененная частота ЛПП в ретроспективных исследованиях, как было показано, намного ниже, чем в потенциальных исследованиях. Исследования GPRD Великобритании и базы данных шведской гепатологической клиники показали, что уровень заболеваемости ЛПП составляет 2,3-2,4 случая на 100000 жителей в год (40,42). Это ниже, чем уровень заболеваемости ЛПП в проспективных национальных исследованиях, демонстрирующих заниженные данные о ЛПП(15,43). Кроме того, ретроспективное исследование из США у пациентов с впервые выявленной желтухой в течение 5-летнего периода показало, что идиосинкразическое ЛПП встречалось редко и наблюдалось только у 0,7% пациентов. (44). Однако в проспективном исследовании из Исландии среди пациентов с заметно повышенной аланинаминотрансферазой (АЛТ) (> 500 ед /л) ЛПП было предполагаемой причиной у 7% пациентов.(45)

 Таблица 2. Травяные и диетические добавки, участвующие в гепатотоксичности.

Травяные и диетические добавки

Тип повреждения печени

Растительные препараты

Пирролизидиновые алкалоиды, например, Кроталярия, Крестовник, Гелиотроп, Окопник, одуванчик лекарственный (окопник)

Острый и хронический ССО

Дубровник обыкновенный

ОГГ, ОХГ, ОПН

Дубровник беловойлочный

ОГГ, ОХГ, ОПН

Атрактилис камеденосный

ОГГ, ОХГ, ОПН

Callilepislaureola L

ОГГ, ОПН

Мята болотная

ОГГ, ОХГ, ОПН

Гедеомапулегиоидес

ОГГ, ОХГ, ОПН

Чистотел большой

ОГГ, ОХГ, хронический гепатит, холангит

Перец опьяняющий (кава-кава)

ОГГ, ОХГ, ОПН, хронический гепатит

Камелия синенсис (экстракты зеленого чая)

ОГГ, ОХГ, ОПН

Воронец кистевидный

ОГГ, ОХГ

Клопогон кистевидный

ОГГ, ОХГ

Мориндациторусолистная (сок нони)

ОГГ, ОХГ, ОПН

Сереноя

ОХГ

Азадирахта индийская

Микровезикулярныйстеатоз

Кат

ОГГ,ОХГ, ОПН

Огуречная трава (бораго)

ОГГ,ОХГ

Сенна александрийская

ОГГ,ОХГ

Ларреятрехзубчатая (чапараль)

ОГГ,ОХГ, холангит, хронический гепатит/ цирроз

Азиатские растительные лекарственные средства (китайские, японские, аюрведические лекарства)

Баранец пильчатый (Джин Бу Хуан)

ОГГ, ОХГ, ОПН

Эфедра (МаХуанг)

 

Sho-Saiko-To (Xiao-Chai-Hu-Tang)

 

Dai-Saiko-To

 

ChasoandOnshido

ОГГ, ОХГ, ОПН

Boh-Gol-Zhee/Bu Ku Zi

 

Горец многоцветковый

 

Трутовик лакированный (Линчжи)

 

Брейния лекарственная (Chi R Yun)

 

Дисосма многоцветковая(Boh-Gol-Zhee)

 

Пищевые добавки

Усниновая кислота с другими ингредиентами:

 

LipoKinetix®

ОГГ,ОПН

UCP-1®

ОГГ,ОПН

Oxy ELITE®

ОГГ,ОПН

Hydroxycut®

ОГГ, ОХГ, ОПН, ОГГ с аутоиммунитетом

Линолевая кислота

ОГГ

Plethoryl® (витамин А, тиреоидные гормоны)

ОГГ, ОХГ, хронический гепатит, цирроз

Запрещенныеанаболическиеандрогенныестероиды

ОГГ, ОХГ, аденома печени, ГЦК, ССО

ОХГ-острый холестатический гепатит; ОГГ-острый гепатоцеллюлярный гепатит;ОПН-острая печеночная недостаточность;ГЦК-гепатоцеллюлярная карцинома;ССО-синдром синусоидальной обструкции.

Ретроспективное исследование из Швеции, проведенное на 784 пациентах в течение длительного периода (1970–2004 гг.) проанализировало прогноз у пациентов с лекарственным поражением печени (ЛПП) и сопутствующей желтухой (46).  Это исследование вместе с данными перспективного испанского реестра ЛПП(14) были первыми исследованиями, которые утвердили и подтвердили так называемый закон Хи (подробное описание см. в разделе «Обнаружение ЛППв клинических испытаниях»), в соответствии с которым уровень смертности / трансплантации составлял приблизительно 10% среди пациентов с желтухой, вызванной лекарственными средствами.

Перспективные исследования

На сегодняшний день было проведено несколько перспективных исследований ЛПП, причем 3 исследования из Франции, Исландии и США были единственными популяционными исследованиями (15.43,47). Данные, соответствующие крупным перспективным исследованиям из испанского реестра ЛПП и американской сети ЛПП, также были опубликованы, но не на основе популяционных исследований (14.16.48).

Популяционные исследования

В течение 3 лет было проведено перспективное исследование ЛПП по общей численности населения французского округа. В определенной группе населения были собраны в течение времени все случаи возможного ЛПП. Было установлено, что заболеваемость ЛПП составляет 13,9 случаев на 100 000 жителей, что, по меньшей мере, в 16 раз чаще, чем результаты, полученные в результате спонтанных сообщений во Франции за тот же период. В Исландии в течение двухлетнего периода также было проведено перспективное исследование ЛПП(15). Общий показатель заболеваемости ЛПП был несколько выше, чем сообщалось во Франции, с 19 новыми случаями на 100 000 жителей в год. Исландское исследование смогло оценить количественный риск ЛПП, связанного с различными причинными препаратами. Несмотря на то, что амоксициллин-клавуланат был наиболее распространенным агентом, было обнаружено, что риск ЛПП составляет всего 1 из приблизительно 2300 потребителей, тогда как наибольший риск гепатотоксичности был связан с азатиоприном и инфликсимабом, в 1 из 133 и 148 случаев пользователей соответственно(15). Исследование, проведенное в штате Делавэр в США, выявило более низкую заболеваемость ЛПП, показав 2,7 случая на 100 000 жителей(47). Однако предельное значение для АЛТ у пациентов с подозрением на ЛПП было выше (> 5 верхний предел нормы [ВПН] в 2 отдельных случаях), чем в предыдущих перспективных исследованиях (> 2 ВПНи> 3ВПН), что может частично объяснить более низкую частоту выявления ЛПП. Авторы предположили, что, поскольку наблюдение было ограничено специалистами, фактическая заболеваемость ЛПП, вероятно, будет выше (47).

Проспективное общенациональное исследование ЛПП было проведено в 17 специализированных больницах Кореи (49). Частота продолжающихся случаев госпитализации из-за ЛПП в университетских больницах Кореи, о которых сообщается в этом исследовании, составило 12 на 100.000 человек. Травяные препараты(БАД) в различных формах были основной причиной ЛПП в Корее, как и во многих других частях Азии (22). 

ЛПП реестр 

Кооперативное сообщество было создано в Испании в 1994 году с целью идентификации пациентов с ЛПП в пределах микрорайонов участвующих больниц. Испанский реестр ЛПП открылся с целью создания совместной сети специалистов по заболеваниям печени, внутренних органов и клинической фармакологии в Андалусии, но позже в него вошли все больницы Испании. В оригинальной публикации из испанского реестра ЛПП 461 случай соответствовал критериям ЛПП из 570 представленных случаев (14). Антибиотики были ведущими препаратами, вызывающими ЛПП, и гепатоцеллюлярный тип ЛПП был самым распространённым типом повреждения печени, что было обратно пропорционально возрасту пациента, и связано с неблагоприятным прогнозом (14). Наиболее часто упоминаемым комбинированным антибактериальным средством в этом исследовании, является Амоксициллин + Клавулановая кислота, позже было подтверждено, что это самый распространённый препарат в других проспективных исследованиях. С момента первоначального доклада испанского ЛПП реестра, появилось несколько важных публикаций по различным клиническим, фармакологическим и генетическим аспектам ЛПП и реестр все ещё пополняется новыми пациентами. Американское сообщество по ЛПП, которое было основано в 2004 году, финансировалось Национальным Институтом Здоровья США, и продолжает исследовательское наблюдение за детьми (старше 2 лет) и взрослыми с подозрением на ЛПП(16.48). Проводимые исследование внесли важнейший вклад в области ЛПП. Недавно было основано латиноамериканское сообщество по исследованию ЛПП. Основной целью этого реестра ЛПП было перспективно выявить подлинные случаи ЛПП и собрать биологические образцы для исследования генетических биомаркеров(50). Это проспективное исследование продолжается и может привести к важному вкладу в области изучения ЛПП в будущем. В дополнение к существующим реестрам ЛПП, одноцентровой когортный центр из Индии и Турции также сообщил , что применение антибиотиков/противотуберкулёзных препаратов является ведущей причиной возникновения ЛПП (51,52). 

Результаты

Подавляющее большинство пациентов, у которых имело место  ЛПП, полностью излечиваются симптоматически с нормализацией биохимических параметров. Однако, идиосинкразические повреждения печени были выявлены в 13-15% случаев с ОПН( острая печеночная недостаточность) в США и Швеции (17.19). По сравнению с другими причинами ОПН, пациенты с идиосинкразическими повреждениями печени имеют наиболее худшую выживаемость без трансплантации печени (17.19.53). Многие исследования показали, что приблизительно 10% пациентов с желтухой, связанной с прием лекарственных препаратов, либо умрут от ОПН либо будут нуждаться в трансплантации печени (14.16,46.48,54-56).

Таким образом, пациенты с ЛПП и сопутствующей желтухой выживают примерно в 90% случаев. В целом, гепатоцеллюлярный тип ЛПП с большей вероятность связан с плохими прогнозом и с более высокой смертностью. Однако, холестатическое повреждение печени может быть также связано с высоким уровнем смертности (14.46.48), тогда как смешанный тип повреждения печени, по-видимому, имеет самый низкий уровень смертности. Наиболее высокий риск связан с гепатоцеллюлярным типом повреждения печени, что соответствует закону Хи (подробное описание см. в разделе «Диагностика ЛПП в клинических испытаниях»).

Недавнее исследование в испанском реестре ЛПП представило попытку улучшить и оптимизировать определение закона Хи и разработать модель прогнозирования ОПН у пациентов с ЛПП. Их результаты показали, что использование нового значение R (nR) с АЛТ или с АСТ, которые когда-либо повышались, улучшало прогнозирование ОПН(56). Более высокое положительное прогностическое значение смертностям с nR закона Хи было недавно подтверждено в американском исследовании случаев ЛПП(57). Некоторые пациенты с холестатическим типом повреждениея печени, имеют медленное восстановление повреждённой печени, клинически и биохимически (54.55.58.59). Установлено, что во время длительного наблюдения частота хронизации у пациентов, с ЛПП, варьируется, отчасти из-за использования различных критериев хронизации в исследованиях(54.55,58,-61). Хроническое ЛПП рассматривается в разделе «Прогноз и естественное течение заболевания».

Факторы риска

Возраст

Было отмечено, что частота  серьезных побочных лекарственных реакций повышается с увеличением возраста(62). Большая часть побочных реакций у пожилых людей связанны с дозой и возможно результата старения, ассоциированного с ухудшением клиренса лекарств. Пожилой возраст также был предложен как общий фактор риска для ЛПП. В сущности , шкала оценки причинно-следственных связей Совета Международных медицинских организаций/ Roussel-Uclaf (CIOMS/RUCAM) дает дополнительный балл к случаям, включающим пациентов старше 55 лет (63). Однако данные, полученные из крупных проспективных реестров ЛПП, не подтверждают, что пожилой возраст является общим фактором риска. В испанском  реестре ЛПП 46% пациентов с ЛПП были моложе 60 лет в на момент диагностики, а в американском реестре ЛПП сообщили о том что 16,6% пациентов с ЛПП были в возрасте 65 или старше. Однако, данные основанные на изучении популяции в Исландии показывают явное увеличение  распространённости  ЛПП с повышением возраста, где частота встречаемости среди пациентов 15-29 лет составляет 9 случаев на 100,000 и увеличивается до 41 случаев на 100,000 среди пациентов старше 70 лет. Возраст сам по себе может не повышать риск развития ЛПП, это обусловлено тем, что пожилые люди, в принципе, принимают больше лекарств (65). Тем не менее, возраст рассматривается как фактор повышающий риск развития ЛПП, при использовании определенных препаратов. Существует несколько докладов, в которых пожилой возраст демонстрируется как фактор риска развития изониазидной гепатотоксичности, самостоятельно  или в комбинации с другими противотуберкулезными лекарствами (66). Ретроспективное оценка базы данных 3377 взрослых на ионизирующей терапии в США обнаружило почти в два раза больше случаев гепатотоксичности среди пациентов в возрасте 35-49 и почти в пять раз больше случаев среди пациентов в возрасте старше 50, чем случаев среди пациентов в возрасте 25-34 лет (67). Обсуждается, что изменённая фармакокинетика и/или кумулятивное нарушение функции митохондрий может быть связано с учащением случаев повреждений печени из -за изониазида у пожилых пациентов (67,68). Напротив, молодой возраст является фактором риска развития ЛПП, ассоциированной с валпроидной кислотой,  дети младше 10 лет имеют более высокий риск развития ЛПП и дети младше 2 лет имеют очень высокий риск летального исхода, возможно,  из-за различий лекарственного метаболизма и снижения связывания с белками плазмы(69,70). В дополнении к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, возраст оказывает влияние на развитие определенного фенотипа ЛПП, так у молодых пациентов чаще развивается гепатоцеллюлярный тип повреждений печени, в то время как у пожилых людей чаще встречается холестатический тип повреждений(64,71). Интересно, это наблюдение противоречит, тому что пожилой возраст является фактором риска развития изониазидной гепатотоксичности так как он чаще вызывает гепатоцеллюлярный тип повреждений. Это подчеркивает сложное взаимодействие между факторами риска ЛПП, в которых влияние одного фактора риска может варьировать в зависимости от наличия или отсутствия дополнительных модулирующих факторов. Кроме того, пожилой возраст ассоциируется с повышенным риском ЛПП с персистирующими / хроническими биохимическими нарушениями печени, возможно, из-за снижения репаративных функций, происходящих с возрастом. (58,72)

 Утверждение

Возраст может рассматриваться как фактор, определяющий восприимчивость к ЛПП, вторичной по отношению к конкретным лекарствам, и способствующий развитию определенного фенотипа ЛПП

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (перспективный

когортные исследования) и исследования уровня 4 (серия случаев)

Пол

Женщины, как сообщается, имеют более высокий риск побочных реакций в целом(73). Различия в показателях заболеваемости мужчин и женщин также наблюдались при различных заболеваниях печени. В то время как женщины более склонны к развитию первичного билиарного холангита и аутоиммунного гепатита (АИГ), среди пациентов с первичным склерозирующим холангитом и гепатоцеллюлярной карциномой преобладают мужчины (74). Однако влияние половой принадлежности как фактора риска развития ЛПП неоднозначно. Эпидемиологические данные из крупных когорт ЛПП в Испании, США и Исландии демонстрируют относительно равное распределение полов; 49%, 59% и 56% пациентов с лекарственно-индуцированным поражением печени были женщинами, соответственно (15.16.64). В то время как пол, по-видимому, не является общим фактором риска для ЛПП, повышенная восприимчивость у женщин была отмечена для конкретных препаратов, таких как миноциклин и нитрофурантоин (75). Это может быть связано с тем, что эти препараты часто провоцируют  аутоиммунный тип ЛПП, и женщины более предрасположены к идиопатическому АИГ (Аутоиммунному гепатиту). Кроме того, данные нескольких исследований подтверждают, что у женщин с ЛПП может быть более высокий риск развития печеночной недостаточности (18.56).

Рекомендации

  Женский пол может считаться фактором риска для развития ЛПП, связанного с определенными препаратами.

Доказательства: Уровень 4

  Женский пол может быть связан с более высоким риском лекарственной ПН.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2b (ретроспективные когортные исследования)

Раса

Влияние этнической принадлежности на реакцию человека на лекарства главным образом было связано с различиями в полиморфизме однонуклеотидов (SNP) среди людей из разных этнических групп. Влияние наследственных эпигенетических факторов на регуляцию экспрессии генов и, следовательно, патогенеза, а также потенциальное влияние диетических факторов, непосредственно влияющих на сопутствующие заболевания (такие как инсулинорезистентность, липидный обмен) или опосредованно воздействуя на него через кишечную микробную среду не были исследованы в отношении лекарственно-индуцированных поражений печени.

Длительное рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах с 5 методами лечения, в том числе с дието-контролем, 145-и здоровых взрослых показало, что начало регулярного ежедневного приема 4 г ацетаминофена связано с повышением уровня АЛТ , в то время как сопутствующее лечение опиоидами – нет (76). Анализ этого  исследования предположил, что латиноамериканское происхождение пациентов ассоциировано с повышенной склонностью самостоятельного повышения аминотрансферазы (упоминается как приспособление).

Недавнее когортное исследование сообщило о значительном различии препаратов, лежащих в основе развития ЛПП, в разных этнических группах. Триметоприм/сульфаметоксазол, метилдопа и фенитоин чаще были причиной ЛПП среди афроамериканцев, в то время как амоксициллин-клавуланат вызвал ЛПП  у значительно высокой доли кавказцев(77). Хотя эти различия могут быть связаны с генетическими факторами, в равной степени, такие факторы, как показания к применению этих препаратов, а также различия в рецептурных схемах могут объяснить разницу между различными группами препаратов. И наоборот, частота тяжелых кожных реакций была значительно выше у афроамериканцев, также как и частота госпитализаций, трансплантации печени или связанных с заболеваниями печени летальным исходом по сравнению с кавказцами после контроля выбранных ковариатов.

Мета-анализ результатов генов-кандидатов в исследованиях, изучающие полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарства (DME), риска развития  ЛПП, связанного с противотуберкулезными препаратами,  показал существенные различия в ассоциации между однонуклеотидным полиморфизмом в N-ацетилтрансферазе 2 (NAT2) и ЛПП.

В общей сложности 24 исследования с участием 1116 случаев ЛПП (диагностируемых по-разному) и 2655 контролей показали, что медленный генотип NAT2 был связан с повышенным риском ЛПП среди людей восточно-азиатского и ближневосточного происхождения, но никаких ассоциаций не было обнаружен у кавказцев. Напротив, недавнее исследование из Индии по широкой геномной ассоциации (GWAS), включающее случаи ЛПП на фоне противотуберкулезных средств  и контроль приема лекарств, не обнаружили генома, ставящих под сомнение роль генотипа NAT2 в определении восприимчивости к ЛПП(79). Однако, учитывая, что последнее исследование включало в себя большую долю пациентов, имеющих  желтуху и печеночную недостаточность, приводящей к смерти или трансплантации, возможно, что генотип NAT2 может влиять преимущественно на начальные этапы патогенеза. Следовательно, это может быть взаимосвязь с ЛПП в группах, с преимущественным повышением ферментов печени.

GWAS с участием 201 европейцев и американцев с ЛПП, индуцированным амоксициллином и клавуланатом, и 532 человека в группе контроля, сопоставляемых по генетическому фону, показал наиболее сильную ассоциацию с гаплотипом HLA класса II, HLA-DRB1 * 15: 01-DQB1 * 06: 02 и еще одна новая и независимая ассоциация с аллелем класса I, HLA-A * 02: 01.(80) Однако, если рассматривать его как отдельный фактор риска, эффект A * 02: 01 был замечен только в случаях северо-западных европейцев, а не испанцев.

Кроме того, незначительная частота аллелей  риска в конкретной этнической группе может объяснять некоторые различия между восприимчивостью разных групп к ЛПП. Аллель HLA-DRB1 * 15: 02 распространена только в 0,7% случаев. В то время как его распространенность у кавказского населения составляет 13-18% среди населения Южной Азии(81). Недавнее сообщение определило HLA-DRB1 * 15: 02-DQB1 * 06: 01 как потенциальный фактор риска развития молниеносной печеночной недостаточности, связанной с амоксициллин-клавуланатом, требующей трансплантации печени, Интересно, что побочные кожные реакции на противосудорожные препараты, такие как  карбамазепин, фенитоин и ламотриджин, были последовательно связаны с гаплотипом HLA-B * 15: 02, особенно среди азиатских пациентов.(83.82)

Рекомендация

Этническая принадлежность должна рассматриваться как фактор риска развития ЛПП. Доказательства: экстраполяция уровень 1 (начальный когорты) исследования.

Алкоголь, беременность

Подобно возрасту, потребление алкоголя включено в качестве фактора риска в шкалу оценки причинности CIOMS/RUCAM и дает дополнительный балл пациентам с известным анамнезом потребления алкоголя, хотя конкретный уровень потребления не был определен(63). Алкоголь является признанным индуктором CYP2E1 и как таковой имеет решающее значение в образовании N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI), реактивного метаболита, ответственного за гепатотоксичность ацетаминофена. Однако данные, подтверждающие роль алкоголя как фактора риска развития острого лескарственно-ассоциированного поражения печени, имеются только для отдельных препаратов, таких как изониазид, метотрексат и галотан(86).

Любопытно, что любое употребление алкоголя в течение предшествующих 12 месяцев было отрицательным предиктором тяжелого лекарственно-ассоциированного поражения печени (или 0,33; 95% Ди 0,15–0,76) в группе с поражением печени(48). Тем не менее, восстановление пациентов с фоновым алкогольным заболеванием печени после идиосинкразических ЛПП, индуцированных любым агентом, может быть затруднено. Последнее исследование влияния алкоголя на развитие ЛПП в группе ЛПП, показало, что большое потребление алкоголя (мужчины: >3 напитка/день, женщины: >2 напитка/день) не было связано с тяжелыми исходами у пациентов с ЛПП по сравнению с отсутствием потребления алкоголя. Анаболические стероиды были определены самой частой причиной ЛПП среди злоупотребляющих алкоголем. Однако это может быть скорее поведенческая ассоциация, чем патофизиологическая связь, как утверждают авторы. Кроме того, это исследование не выявило доказательств того, что потребление алкоголя является фактором риска развития ЛПП, связвнного с изониазидом (87).

Имеются ограниченные доказательства, подтверждающие что беременные женщины более восприимчивы к ЛПП, несмотря на включение беременности как фактора риска развития холестатического /смешанного типа ЛПП в шкале оценки CIOMS/RUCAM(63). Кроме того, важно отличать ЛПП во время беременности от внутрипеченочного холестаза беременных, который может иметь сходную клиническую картину. Информация о препаратах, связанных с ЛПП в период беременности, в основном ограничивается антигипертензивными средствами (такие как метилдопа и гидралазин), антигипертиреозные средства (пропилтиоурацил) и противомикробные препараты (в частности тетрациклин и антиретровирусные препараты). Связь между беременностью и ЛПП из-за метилдопы и гидралазина скорее всего происходит из-за того, что эти препараты используются для лечения гестационной  артериальной  гипертензии. Были сообщения о небольшом числе случаев заболевания ЛПП в результате этого заболевания, однако большинство сообщений о случаях ЛПП, касающихся этих антигипертензивных средств, касаются небеременных пациентов, в частности для метилдопы.(88-90)

 Гепатотоксический потенциал пропилтиоурацила описывается в предостережении о побочных эффектах, выданном Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2010 году и, в, скором времени после этого, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Риск гепатотоксичности пропилтиоурацила более высокий среди детей, но существует мало доказательств того, что беременность является фактором риска для этого типа ЛПП(92). Тем не менее сообщалось о случаях ЛПП из-за пропилтиоурацила, приведшему к пересадке печени во время беременности (93). Подобно метилдопамину и гидралазину, пропилтиоурацил, скорее всего, вызывает ЛПП во время беременности, потому что он рекомендуется как препарат выбора для беременных с гипертиреозом во время первого триместра.

Тетрациклин в настоящее время является единственным известным препаратом, для которого беременность, по-видимому, увеличивает риск развития ЛПП. Известно, что тетрациклин вызывает микровезикулярный стеатоз печени, также называемый «острый жировой гепатоз беременных», особенно после приема внутривенно больших доз; это привело к выведение внутривенных препаратов из клинической практики. ( 94,95) Следовательно, тетрациклин-ассоциированное ожирение печени беременных является дозо- зависимым, чем другие примеры  идиосинкразических ЛПП. Однако, гепатотоксичность из-за тетрациклина развивается не толкьо у беременных женщин, также есть сообщения среди мужчин(96). Тетрациклин подавляет клеточный анаболизм вмешательством в синтез белка, ингибируя метаболизм ацетата и нарушая процесс окислительного фосфорилирования. Считается, что повышенная потребность в анаболизме белка в печени во время беременности, делает беременных женщин более восприимчивыми к вызванной тетрациклином гепатотоксичности. С точки зрения противомикробных средств было зарегистрировано несколько исследований в области антиретровирусной гепатотоксичности у беременных(97,98). Однако роль беременности как независимого фактора риска для этой формы ЛПП является спорным утверждением.

Рекомендация 

Регулярное употребление алкоголя может быть фактором, способствующим ЛП), связанным со специфическими препаратами, такими как изониазид, метотрексат и галотан.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев)

Основные заболевания

Сопутствующие заболевания

 Наблюдения, что противомикробные препараты, несмотря на их относительно короткий период воздействия, являются одной из наиболее частых причин ЛПП привели к гипотезе, что продолжающийся системный воспалительный ответ может дать  дополнительный стимулирующий «сигнал опасности», который запускает адаптивные иммунные реакции, участвующие в развитии ЛПП. Аналогичным образом, повышение риска  ЛПП с увеличением возраста может также отражать увеличение числа сопутствующих патологий (также как и увеличение взаимодействия лекарств), что может повлиять на развитие гепатотоксичности. Тем не менее, существует ограниченное количество доказательств в поддержку или опровержение роли сопутствующих заболеваний в определении риска острого ЛПП. Это связано с тем, что ЛПП является редким явлением и, следовательно, не идентифицировано в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) предназначенных для оценки эффективности препарата, при этом недостаточно продолжительных когортных исследований с участием большого числа людей, подвергшихся воздействию конкретного препарата с и без развития ЛПП.

Влияние сопутствующих заболеваний было оценено в отношении лекарственно-ассоциированной жировой болезни печени (ЛЖБП). Данные хорошо разработанных исследований свидетельствуют о том, что препараты работают синергически с другими факторами риска, способствуя формированию и прогрессированию заболеваний печени. В многоцентровом исследовании, в которой принимало участие более 5000 женщин, терапия тамоксифена была сопряжена с 2-кратным увеличением риска появления жировой болезни печени в течение 5-летнего периода с частотой 0.4% в год среди группы пролеченных, в сравнении с 0.2% в группе плацебо (99). Эта группа была ограничена женщинами с избыточным весом и ожирением, и риск ЛЖБП  проявлялся в течение первых 2 лет лечения. К другим факторам, связанным с развитием жировой дистрофии печени, относятся гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия. В регистре рака молочной железы у (100) 24 из 1105 (2,2%) был неалкогольный стеатогепатит ( диагностируемый с использованием комбинации методов визуализации, повышения уровня печеночных ферментов и биопсии); шансы развития НАСГ увеличились в 8,2 раза, когда пациенты получали тамоксифен , и печеночные ферменты нормализовались в большинстве случаев после прекращения приема тамоксифена. Кроме того, риск НАСГ увеличивался на 13% при каждом увеличении индекса массы тела на 1 кг/м2 и снижался на 5% при увеличении возраста на 1 год.
Метотрексат-ассоцированный  жировой гепатоз и его тяжесть также были связаны с избытком алкоголя, сахарным диабетом 2 типа  и избыточной массой тела(101-103). Недавнее исследование показало, что ожирение и сахарный диабет 2 типа были ассоциированы с пациентами, включенными в лист ожидания для трансплантации печени в связи с терминальной стадией заболевания печени, связанного с метотрексатом (104).
Хронические заболевания печени.

Предположение о том, что хроническое заболевание печени может быть связано со снижением метаболизма и клиренса лекарственных препаратов, не подтверждается убедительными доказательствами. Исследования алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) показали противоречивые результаты в индукции, понижение регуляции или отсутствие изменений в деятельности различных DMEs (105-106). Некоторые из этих противоречий могут быть объяснены различной степенью поражения печени у изучаемых лиц, а другие - применяемыми методологиями, однако не может быть сделано никаких обобщений в отношении влияния функции печени на метаболизм? лекарственных средств при хронических заболеваниях печени.
Клинические испытания, включающие лечение инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), сообщают о высокой частоте побочных гепатотексичных реакций в диапазоне от 2% до 18% при более низкой частоте лекарственного поражения печени в более крупных исследованиях. Подавляющее большинство этих событий (84%) привели лишь к временному или полному прекращению терапии(108). Вклад каждого конкретного препарата в развитие гепатотоксичности в режиме "высокоактивной антиретровирусной терапии" (АРВТ) трудно определить; был выдвинут ряд гипотез, включая митохондриальную токсичность, воспалительный ответ на вирусную инфекцию и адаптивный иммунный ответ. В 16 клинических исследованиях группы с синдромом приобретенного иммунодефицита у взрослых с участием 8851 пациентов, ко-инфекция гепатита С (HCV) и исходное повышение АЛТ были связаны с повышенным риском развития лекарственного поражения печени(определяется как >5 ВГН для АЛТ или >2,5 ВГН для общего билирубина)(109)
Еще один обзор, в котором сгруппированы исследования, включающие антиретровирусную терапию и терапию ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы, продемонстрировали, что предсуществующие заболевания печени, включая хронический вирус гепатита В (HBV) или HCV-инфекцию, а также алкогольная болезнь печени и повышенные печеночные ферменты до начала терапии, являются факторами риска развития лекарственного поражения печени (определяется как повышение в 2-3 раза выше исходного уровня АЛТ или АСТ)(107).

Восстановление иммунной системы может быть одним из механизмов, который опосредует повреждения печени при данных обстоятельствах. Было выдвинуто предположение, что иммунный дефицит, вызванный ВИЧ-инфекцией, отвечает за ослабление воспалительной реакции в печени, а антиретровирусная терапия путем ингибирования репликации ВИЧ приводит к восстановлению иммунитета, которое может проявить гепатотоксичность.

Противотуберкулезная терапия, где пациенты регулярно обследуются, позволяет исследовать факторы риска для ЛПП. Систематический обзор 15 исследований показал, что повышение ALT> 5 ВГН у пациентов с хроническим гепатит B было верхним порогом, и  было связано с ЛПП (OR 3.4) в анализе, ограниченном ожидаемыми исследованиями(110). Недавнее ретроспективное исследование, включающее 379 (включая 128 пациентов с хроническим вирусным гепатитом) получающих противотуберкулезную терапию показало, что HCV сам по себе или в сочетании с HBV был связан с повышенной частотой ЛПП (111). Было также показано, что ВИЧ-инфекция увеличивает риск ЛПП в 4 раза на фоне противотуберкулёзной терапии, а ко-инфекция HCV увеличивает этот риск а 14-раз(112).

В большой группе людей с ЛПП, 10% имели ранее существующее заболевание печени, в основном хронический гепатит С или повышенные ферментов печени; применение азитромицина было у большей части пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени (6,7%) по сравнению с пациентами без заболевания печени (1,5%) (16). Смертность была значительно выше у пациентов с хроническим заболеванием печени (16%) по сравнению с теми, у кого их не было (5,2%). В группе из 107 пациентов с хроническим заболеванием печени, в том числе 58 с циррозом, получавшим терапию противотуберкулезную, 17% перенесли ЛПП, в том числе 24% с хроническим гепатитом и 15% с компенсированным циррозом печени.

Рекомендации

Доказательства: исследования уровня 1b и 2b (РКИ и индивидуальные групповые исследования)

Доказательства: исследования уровня 2а (систематический обзор групповых исследований)

Лекарственно-зависимые факторы риска

Доза и печеночный метаболизм лекарств

Доза лекарственного средства играет решающую роль в ЛПП, которое возникает у пациентов, с передозировкой лекарственного средства, например гепатотоксичность связанная с ацетаминофеном. Тот факт, что идиосинкразическое ЛПП возникает после медикаментозного лечения в рекомендуемых суточных дозах, первоначально привел к убеждению, что идиосинкразическое ЛПП является дозозависимой реакцией. В 1999 году Утрехт подчеркнул, что лекарства, вводимые в суточной дозе 10 мг или менее, редко, если вообще когда-либо, связаны с высокой частотой развития идиосинкразического ЛПП. Идея о том, что доза лекарственного средства играет роль в идиосинкразическом ЛПП, была впервые продемонстрирована в исследование 598 случаев ЛПП в Швеции, зарегистрированных в Шведском консультативном комитете по побочным реакциям на лекарственные средства, которое показало, что 77% случаев связаны с лекарством, назначаемым в дозе ≥50 мг / день(115).

Использование лекарственных средств в рекомендуемой суточной дозой ≥50 мг было подтверждено в испанском и в общенациональном исландском исследовании ЛПП, в которых их  доля  составила 77% и 88% из 2 групп, соответственно. (15,64). Тем не менее, большая часть современных фармацевтических препаратов требует дозировки> 50 мг / день, чтобы получить желаемый эффект. Поэтому трудно с уверенностью сказать, связано ли идиосинкразическое лекарственное повреждение печени с более высокой дозировкой или более высокой частотой выявления случаев ЛПП из-за фармацевтических препаратов с рекомендуемой дозировкой > 50 мг / день, например, антибиотиков, используемых часто в современной фармакотерапии.

Тем не менее теперь предполагается, что доза на самом деле играет роль с момента преодоления некоторого порога, перейдя за который реакция осуществляется. Однако пороговая доза может варьироваться в зависимости от организма (116). Это иллюстрируется в случаях ЛПП, когда пациент на начальном этапе лечения хорошо переносит лекарство в более низкой концентрации, но при увеличении дозы (все еще в пределах рекомендуемой дневной дозы) для улучшения  фармакологического эффекта развивается ЛПП(117). Кроме того ЛПП индуцированное дозой более 50 мг имеет значительно более короткий латентный период, чем ЛПП вызванное низкодозированными препаратами (118).

Считается, кроме дозы, печеночный метаболизм препаратов, также влияет на потенциал гепатотоксичности препарата. Большинство лекарств требуют некоторой формы биотрансформации, которая нужна для выведения активных фармацевтических компонетов. Этот процесс обычно приводит к образованию реактивных  метаболитов, что может привести к ковалентно связанным гаптенам или клеточному стрессу в восприимчивой новой среде, которая может вызывать или стимулировать развитие адаптивного иммунного ответа, и в следствии ЛПП.

Была обнаружена связь между метаболизмом лекарств и гепатотоксичностью. Анализ 207 широко используемых пероральных препаратов в США подтвердил, что препараты со значительным метаболизмом в печени (> 50%)  приводили к повышению АЛТ и печеночной недостаточности. Кроме того, было обнаружено, что препараты высоким метаболизмом в печени превышающие нормальную ежедневную дозу несут значительно больший риск гепатоксичности (119).

Липофильность

Известно, что липофильность (часто измеряемая как логарифм коэффициента распределения октанол-вода, LogP) влияет на различные аспекты, связанные с лекарственными средствами, такие как активность, фармакокинетика и токсичность. Препараты с более высокой липофильностью увеличивают связывание и токсические явления в целом. Липофильность в сочетании с суточной дозой, называется «правилом двух», которое отражает гепатотоксический потенциал препарата, с высокой липофильностью (LogP> 3) и суточной дозой (> 100 мг), связанных с повышенным риском ЛПП, на основании анализов 164 одобренных лекарств в США. Предполагается, что более высокая липофильность может способствовать поглощению лекарства гепатоцитами и последующему метаболизму в печени, что может привести к увеличенному количеству реактивных метаболитов и, следовательно, потенциально более высокому риску ЛПП. Липофильные препараты могут быть просто суррогатом для обширной биотрансформации и воздействия на печень реактивных метаболитов. Более свежие анализы LogP, суточной дозы и степени метаболизма в печени 5 общедоступных лекарств подтверждают,что липофильность, так и их метаболизм в печени, которые должны быть отдельными факторами риска ЛПП, с особым повышенным риском при сочетании с дозой. Потенциальная применимость «правила двух» в качестве инструмента прогнозирования  гепатотоксичности в поддержку исследований и разработок лекарственных средств была продемонстрирована на противовирусных препаратах прямого действия для хронического гепатита С. Тем не менее, независимое исследование 975 пероральных препаратов не смогло подтвердить связь липофильности с суточной дозой (128).

Сопутствующие препараты, потенциальные взаимодействия

Пациентам без ЛПП, которым назначают сопутствующие препараты к уже принимаемым, можно заранее определить наиболее вероятный исход. В таких случаях основываются на известном гепатотоксическом потенциале каждого лекарственного средства и временной совместимостью между потреблением препарата, и инициированием симптомов. Однако следует помнить, что сопутствующие лекарства не всегда являются «невинными свидетелями». Препарат может также влиять на восприимчивость к ЛПП через лекарственные взаимодействия. Сопутствующие лекарственные средства способны модулировать метаболизм других лекарственных средств посредством индукции, ингибирования или связывания с субстратом. Конкуренция, в частности реакций цитохрома P450. Это может изменить долю лекарственного средства, метаболизируемого этими путями и вызывать повышенный клеточный стресс, что приведет к увеличению гепатотоксического потенциала препарата, который сам по себе мог не привести к ЛПП.

На примере рифампицина было показано, что индуцирование цитохрома P450 увеличивает частоту гепатотоксичности при приеме вместе с изониазидом при лечении против туберкулеза. Одновременный прием цитохром450-индуцирующих ферментов  и противосудорожных препаратов, таких как карбамазепин или фенитоин, как сообщается, увеличивает риск гепатотоксичности вальпроевой кислоты. Предполагается, что причина этого резкое увеличение производства 4-вальпроевой и (Е)-2-4-ди-вальпротевой кислоты, вызванное сопутствующим противосудорожным препаратом.

Анализ базы данных о частоте возникновения повреждений печени с препаратами: ацетаминофен, изониазид, вальпроевая кислота и амоксициллин-клавуланат в присутствии сопутствующих лекарств подтверждает потенциальное влияние, риск гепатотоксичности и ее клинических исходов(131,132). При анализе 771  пациента с ЛПП в Испании, было установлено, что наличие дислипидемии и последующего использования статинов влияет на исход ЛПП, обеспечивает защитный эффект против развития острого гепатита.

Тем не менее,  порой бывает трудно определить, является ли сопутствующее лечение настоящим модулятором ЛПП на самом деле или основное состояние, требующее лечения.

Специальные химические фрагменты. Реактивные метаболиты и окислительный стресс.

Реактивные метаболиты являются известными факторами риска возникновения ЛПП(133). Во время приема препаратов образование реактивных метаболитов оценивается связыванием ковалентного белка в печени человека in vitro. Реакционноспособные интермедиаты показывают большие различия в их реакционной способности, которая отражает, насколько быстро и избирательно они связываются с белками или другими молекулами. Возможные последствия ковалентного связывания являются (i) изменением функции или местоположения целевого белка,(ii) образованием нео-антигенов или (iii) отсутствием неблагоприятного воздействия или клинического воздействия, например, если модифицировано только несколько белков. Потому что реактивные метаболиты могут изменять функциональность и структуру клеточных белков, они классифицируются как важные факторы риска для ЛПП со стороны органов здравоохранения. В дополнение к их прямому токсическому действию, реактивные метаболиты считаются первым шагом в возникновении идиосинкразического ЛПП, поскольку ковалентно связанные белки образуют иммуногенные гаптены, которые могут вызывать последующий иммунный ответ.(139)

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) диклофенак вызывает тяжелую гепатотоксичность, в редких случаях, из - за активации реактивных хинониминов CYP2C8, CYP3A4 и активации ацилглюкуронидов UDP-глюкуронилтрансферазой (UGT) 2B7. Оба могут вызывать как окислительный стресс, так и митохондриальная токсичность. Глюкуронидация карбоновой кислоты до ацилглюкуронидов также наблюдается при применении ибупрофена и напроксена, которые считаются относительно безопасными с точки зрения гепатотоксичности. Однако в недавней публикации подчеркивается, что ибупрофен может обладать более высоким гепатотоксическим потенциалом, чем ранее упомянутый (136).
Белковые аддукты ибупрофена были обнаружены в плазме крови человека и, по - видимому, получены из ацильного глюкокурида(135). Люмиракоксиб, который был выведен из применения из-за фатальных случаев гепатотоксичности, структурно напоминает диклофенак и также образует реактивные хинонимины(137).Троглитазон, который образует реактивный метаболит хинона, также был выведен из применения из-за фатальных случаев гепатотоксичности(138,139). Антипсихотический клозапин образует йон иминия через CYP-опосредованный метаболизм и вызывает острое повреждение печени, по оценкам, примерно у 1 из 2000 лечащихся пациентов в соответствии с базой данных LiverTox(140). К другим гепатотоксическим препаратам, образующие реактивные метаболиты, относятся ацетаминофен, толкапон, нефазодон, зафирлукаст, тамоксифен, флутамид, амиодакин, сульфаметоксазол, изониазид, тербинафайн, фелбамат, галотан и карбамазепин.

В гепатоцитах прямые токсины индуцируют окислительный стресс органелл, такой как ER и митохондриальный стресс, что приводит к апоптозу или некрозу. Гепатотоксический метаболит ацетаминофена, NAPQI( N- ацетил-p-бензокаин-имин), окисляет белковые тиоловые группы и генерирует АФК( активные формы кислорода). Как NAPQI, так и АФК повреждают митохондриальную ДНК и активируют сигнальный путь JNK, дополнительно усиливая митохондриальную продукцию АФК, что приводит к открытию поры перехода проницаемости митохондриальной мембраны (MPT). Открытие MPT приводит к коллапсу митохондриального мембранного потенциала, который необходим для синтеза АТФ, и к высвобождению межмембранных белков, которые вызывают некротическую гибель клеток. Хотя открытие МРТ приводит к высвобождению цитохрома с, который активирует апоптоз, считается, что вызванное ацетаминофеном повреждение отражает некроз, а не апоптоз, поскольку после передозировки ацетаминофена активация каспазы отсутствует, а ингибиторы каспазы неэффективны в защите от токсичности ацетаминофена в печени. Это вероятно связано с истощением АТФ и оксидативным стрессом, инактивирующими каспазы.
Митохондриальные опасности. Митохондриальная токсичность иллюстрируется фиалуридином, аналогом нуклеозида, который вызвал микровезикулярную жировую ткань печени и острую печёночную недостаточность(АLF). Фиалуридин приводит к истощению митохондриальной ДНК и у пациентов, получавших лечение по поводу хронического гепатита В: развиваются потеря веса, желтуха, панкреатит и лактоацидоз. Микровезикулярный стеатоз также наблюдается при применении амиодарона, вальпроата, тетрациклина и различных противовирусных нуклеозидных аналогов и характеризуется снижением числа митохондрий. У пациентов отмечаются гипогликемия, гипераммонемия и молочнокислый ацидоз, но лишь незначительно повышенный уровень АЛТ. Большинство ингибиторов нуклеозидной обратной транскриптазы, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, ингибируют митохондриальную ДНК-полимеразу- гамма ,следовательно, имеют упакованное предупреждение о потенциальной митохондриальной токсичности. Вальпроевая кислота ингибирует митохондриальное b-окисление жирных кислот и дыхательную цепь митохондрий, тем самым снижая окислительное фосфорилирование и снижая внутриклеточный уровень АТФ. Это также приводит к образованию избыточных АФК, которые могут вызвать дальнейшее повреждение клеток.

Супероксиддисмутаза 2 (SOD2) является основным поглотителем митохондриального супероксида. Исследование, проведенное на 185 пациентах из испанского региона DILI и популяционного контроля, выявило полиморфизмы в генах SOD2, а также глутатионпероксидазы 1 (GPX1) у пациентов, у которых развился холестатический или смешанный тип DILI в ответ на препараты, предположительно генерирующие реактивный хининоподобный или эпоксидный метаболит. Sod2 (+/-) доказали свою полезность для выяснения механизмов митохондриальной токсичности, таких как вызванное троглитазоном повреждение печени.

Синдром Рея описывает острую энцефалопатию, связанную с повреждением печени, которая возникает у детей, получающих ацетилсалициловую кислоту (аспирин), обычно в контексте вирусной инфекции, такой как грипп или ветряная оспа. Аспирин может расщеплять митохондрии и ингибировать окисление митохондриальных жирных кислот, что приводит в основном к микровезикулярному стеатозу. Лабораторные исследования включают гипераммонаемию, гипопротромбин и гипогликемию. С момента ограничения применения аспирина у детей частота возникновения синдрома Рея резко снизилась.

Было также обнаружено, что троглитазон, нефазодон и бензбромарон, которые были выведены с рынка из-за гепатотоксичности и являются известными митохондриальными токсикантами, ингибируют экспортный насос желчных солей BSEP. Алео и др. были изучены 72 соединения, содержащиеся в Базе лекарственных препаратов токсичных для печени FDA (LTKB) для их влияния на митохондриальное дыхание и ингибирование транспортной активности BSEP человека. LTKB содержится данные лекарственных препаратов, способных вызывать ЛПП:  подразделяют наиболее высокие риски развития ЛПП препараты (в штучной упаковке предупреждение или отозваны с рынка из-за гепатотоксичности), лекарственные препараты с меньшем риском (риск ЛПП указан на этикетке) и лекарства, не вызывающие   ЛПП (на этикетке нет указания) (148)

Эта классификация ЛПП была усовершенствована путем включения оценки причин возникновения ЛПП из клинических исследований вместе с информацией о маркировке лекарств для повышения ее точности (149). Препараты, вызывающие и ингибирование митохондрий и  BSEP были высоко ассоциированы с тяжелым ЛПП  и оказались более чувствительными к воздействию препарата (Cmax) (147).

Ингибирование гепатобилиарного транспорта.

В соответствии с ролью нарушения транспортера желчных кислот при различных заболеваниях печени, ингибирование BSEP лекарственными средствами или их метаболитами считается важным механизмом лекарственного холестаза, что сообщалось для циклоспорина А, рифампицина, бозентана, троглитазона и различных других соединений. В стандартном анализе для измерения ингибирования BSEP используются изолированные мембранные везикулы из клеток насекомых Sf9, которые сверхэкспрессируют BSEP.(151) При таком подходе несколько промышленных групп систематически оценивали риск ЛПП препаратов путем соотнесения ингибиторного потенциала к BSEP и дозой? воздействия(152,153). Хорошо зарекомендовавший себя  ингибитор BSEP антагонист эндотелиальных рецепторов бозентан, одобренный для лечения легочной гипертензии, вызывает гепатотоксичность (154). Циклоспорин А является мощным ингибитором BSEP и ассоциируется с лекарственным холестазом в клинической практике. Основной метаболит противодиабетического препарата троглитазон, сульфат троглитазоны, обладает высоким потенциалом конкурентного ингибирования BSEP и накапливается в гепатоцитах (156).

В 2016 году Институт критического пути провел вебинар, посвященный ингибированию BSEP и нарушению гомеостаза желчных кислот как механизмам DILI, и был достигнут широкий отраслевой консенсус в отношении важности тестирования соединений свинца в тестах ингибирования BSEP с целью выявления потенциальных обязательств перед DILI на ранней стадии.

EMA (Европейское медицинское общество) рекомендует мониторинг взаимодействия лекарств с BSEP (the bile salt export pump- помпа желудочной экскреции?) во время их применения (158). Руководство FDA рекомендует мониторинг показателей BSEP, белков с множественной лекарственной устойчивостью (MRPs) и белков- переносчиков лекарств и токсинов (MATE) там, где это возможно (159). В случаях повышенных печеночных ферментов (АЛТ или щелочная фосфатаза [ЩФ]) во время клинического исследования, тестирование на ингибирование BSEP является критически значимым для понимания механизма ЛПП и может помочь разработать безопасный план дальнейшей медикаментозной терапии (160). Ингибирование BSEP само по себе не является ограничивающим показателем, так как дополнительные факторы, такие как режим поступления препарат в гепатоциты, метаболизм препарата или отношение несвязанной Cmax к ингибирующей аффинности в BSEP (выражается значением Ki либо несколько ограниченно характераизуется по значению IC50) являются важными параметрами, которые необходимо учитывать. Если BSEP взаимодействие было обнаружено во время исследования, определение уровня желчных солей в крови должно обязательно дополнять клинические показатели крови, необходимые для идентификации ЛПП (160). В случае, если лекарственные метаболиты настораживают, везикулярный анализ BSEP должен быть дополнен системой, которая имеет способность метаболизировать лекарственные препараты, такие как sandwich-cultered (?) гепатоциты человека (161,162).

Поскольку метаболиты лекарств являются субстратами MRP2 (163), то эта экспортная система также является фактором риска развития холестатической лекарственной болезни печени. Варианты этого транспортера были связаны с развитием ЛПП (164, 165). Когда нарушается функция базолатерального оттока BSEP, MRP3 и MRP4становятся потенциальными системами спасения для билиарной гипертензии и утилизации метаболитов лекарственных средств. Следовательно, эти 2 транспортера являются дополнительными потенциальными факторами риска развития лекарственного холестаза (166).

Утверждение

Ежедневная доза более 100 мг независимо от вида препарата, проходит свою биотрансформацию в системе цитохрома P450. Образование реактивных метаболитов и двойное ингибирование митохондрий и функции BSEP являются побочными действия лекарств, которые могут увеличивать риск развития ЛПП. Прогностические алгоритмы и выборочные доклинические исследования рекомендуются для выявления этих особенностей лекарств.

Доказательства: экстраполяция из 2c исследований (результаты исследований и механистические подсчеты).

Диагностика и оценка причин клинико–патологических проявлений

Клиническая презентация

Фармакологическая терапия была связана с широким разнообразием изменений в структуре и функциях печени и желчевыводящей системы (Таблица 3). Большинство этих изменений проявляются остро, что диагностируется по повышению уровня печеночных ферментов с неспецифическими симптомами или без них, развитием желтухи или иногда острой печеночной недостаточностью с коагулопатией и энцефалопатией с желтухой. Некоторые формы  ЛПП (лекарственного поражения печени) не имеют четких клинических, объективных или гистопатологических особенностей, например, острая жировая дистрофия печени, острые вено-окклюзионные синдромы, вторичный склерозирующий холангит или индуцированный лекарственными препаратами АИГ (аутоиммунный гепатит). Однако, лекарственные поражения печени могут протекать по типу хронических заболеваний печени с более явной клинической картиной и гистопатологическими особенностями, такими как жировая болезнь печени, фиброз, гранулематозный гепатит и узловая регенеративная гиперплазия печени. Каждая из этих форм определяется по тем же  клиническим признакам, которые используются для определения первичного состояния, не связанного этиологически с использованием лекарственного средства.

Лекарственные  являются признанными факторами риска развития опухолей печени.

Кроме того, лекарственные реакции, сопряженные с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром) хорошо известны. Этот синдром лекарственной гиперчувствительности вовлекает в воспалительный процесс несколько органов (167), в 60–100% случаев с поражением печени, приводя к опасным для жизни осложнениям, в том числе в 10% случаев с летальным исходом. Элиминация этиологического агента (отмена лекарственного препарата в данном случае) имеет решающее значение для терапии. Помимо отмены лекарственного агента для скорейшей нормализации состоянии больного широко применяются системные стероиды, хотя и не существует контролируемых клинических испытаний для оценки эффективности данного вида лечения.

Формы ЛПП

Острое лекарственное повреждение печени часто выявляется и подтверждается по биохимическим анализам крови. Они обычно включают АЛТ ЩФ, билирубин и альбумин.

Для диагностирования ЛПП достаточно наличие одного из трех пунктов:

  1. i) ≥5* Увеличение ВГН (верхней границы нормы) ЩФ

или ii) ≥2* Повышение ВГН ЩФ (особенно совместно с повышением концентрации гамма- глутамилтрансферазы (ГГТП) при отсутствии известной костной патологии, которая могла бы вызывать повышение уровня ЩФ)

или iii) ≥3* повышение ВГН ЩФ и одновременное повышение общего билирубина, превышающего 2* ВГН.

У пациентов с аномальными печеночными ферментами до начала лечения потенциально опасным препаратом ВГН заменяется средними значениями печеночных ферментов, полученными до дебюта ЛПП, а увеличение показателей должно быть пропорционально этому  среднему уровню.

Повреждение печени характеризуют как «гепатоцеллюлярное», когда наблюдается увеличение в 5 раз и более АЛТ от ВГН или когда отношение  сывороточной активности АЛТ к ЩФ составляет 5 и более. Повреждение печени обозначается как «холестатическое», когда отмечается повышение уровня ЩФ в 2 раза и более или когда отношение сывороточной активности ЩФ к ЩФ составляет 2 или менее.

Когда отношение сывороточной активности ЩФ к ЩФ составляет от 2 до 5, повреждение печени называют «смешанным» (160). По мере увеличения уровня ферментов печени в течение определенного периода времени, форма ЛПП определяется первым набором лабораторных показателей, доступными на момент постановки диагноза.

Хотя корреляция между биохимической активностью и вариантом повреждения печени условна, гепатоцеллюлярная форма ЛПП при биопсии печени давала более высокую степень воспаления, некроза и апоптоза по гистологии (168). Воспаление в этих случаях было обусловлено накоплением плазматических клеток и эозинофилов. В тяжелых случаях гепатоцеллюлярного варинта ЛПП в некроз вовлекается зона 3; напротив, у пациентов с холестатической картиной ЛПП, как правило, отмечался канальцевый и гепатоцеллюлярный холестаз в зоне 3. В целом, широкие ассоциации сохранялись даже тогда, когда анализ ограничивался случаями, когда характер повреждения определялся на основании лабораторных результатов в течение 1 неделя от манифестации заболевания. Гистологические изменения при смешанном повреждении было более сходно с холестатическим, чем гепатоцеллюлярным повреждением.

Учитывая фенотипическую характеристику, у возрастных пациентов чаще встречается холестатический вариант повреждения печени (14). Недавний GWAS (?) продемонстрировал значительную связь между аллелем HLA класса I  A * 33: 01 и холестатическим и смешанным вариантами ЛПП, но не для гепатоцеллюлярного варианта ЛПП,  что указывает на корреляцию между генетическими факторами пациента и формой ЛПП (84). Все эти факторы были собраны для поддержания клинической классификации ЛПП, основанной на биохимических показателях.

Рекомендация

ЛПП следует подразделять на гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный вариант в зависимости от повышения уровня ферментов печени на основании первого набора лабораторных тестов, доступных в отношении клинического случая. Уровень В.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (проспективные когортные исследования)

Конкретные проявления ЛПП

Индуцированный лекарствами АИГ

Множество лекарственных препаратов приводят к развитию лекарственного АИГ, схожего по своей клинической симптоматике с идиопатическими АИГ.

В группе пациентов с АИГ от 2% до 9%  случаев было вызвано приемом лекарственных средств (169, 170) и среди всех групп ЛПП – лекарственный АИГ составляет 9% (171). В большинстве случаев были использованы следующие препараты: нитрофурантоин, миноциклин, диклофенак, статины и анти-TNFa агенты (Таблица 4) (172).

Упрощенная система подсчета баллов Международной группы по аутоиммунному гепатиту, включающая бальную шкалу по отдельным серологическим, генетическим и гистологическим изменениям в печени, стала широко применяться для диагностики идиопатического АИГ (173). Однако в недавнем крупном когортном исследовании только 65% из этих пациентов отвечали Критериям Международной группы по АИГ от 1999 года, а также соответствовали упрощенным критериям, основанным на баллах (169). Для дифференциального диагноза лекарственного и идиопатического АИГ, помимо оценки этиологического фактора (воздействие лекарственного средства) было оправдано использование генетического анализа иммунологических маркеров и биопсии печени. Тщательная характеристика этой конкретной подгруппы пациентов важна; гистология может выделить особенности, которые благоприятствуют одному диагнозу, а генотипирование дополнит его, что и будет способствовать принятию верных клинических решений.

Обнаружение аллелей HLA DRB1 * 03: 01 / * 04: 01 будет поддерживать диагноз идиопатического АИГ, в то время как наличие аллелей риска ЛПП будет поддерживать диагноз лекарственного  АИГ.   Интересно, что      один   из     аллелей  риска развития ЛПП HLA  DRB1 * 15: 01  встречается   реже   при  идиопатическом   АИГ, по сравнению со     здоровыми  контрольными группами, поэтому генетическое    тестирование  помогает  в спорных клинических случаях (таблица 4).    Роль  биопсии  печени и генетических тестов в диагностике и лечении ЛПП подробно обсуждалась в отдельных разделах.

В случаях, когда даже гистологический материал биопсии печени не может однозначно подтвердить лекарственную этиологию поражения печени, целесообразно назначать кортикостероидную терапию пациентам, у которых не наблюдается клинического улучшения, несмотря на прекращение приема лекарств, чтобы избежать прогрессирования повреждения печени. Однако после достижения ремиссии прекращение иммуносупрессии и тщательный мониторинг лабораторных показателей позволят поставить диагноз в большинстве случаев, поскольку лекарственный АИГ не рецидивирует в течение последующих 3-4 лет (170, 174), в то время как у пациентов с идиопатическим АИГ рецидив наблюдается в 63% случаев через 1 год и в 75% случаев через 5 лет (175). Время отмены иммуносупрессивных препаратов и способ подтверждения состояния ремиссии различаются в зависимости от клиницистов и клинических случаев. Лучше всего, чтобы решения об отмене кортикостероидов и клинической ремиссии были строго индивидуализированы в зависимости от конкретного пациента.

Рекомендации

При подозрении на лекарственный АИГ необходимо детально оценить все имеющиеся данные, включая оценку причинности, серологию, генетические тесты и биопсию печени, когда это возможно. Оценка Б.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (проверка когортных исследований)

У пациентов с подозрением на лекарственный АИГ, которые лечатся кортикостероидами, прекращение терапии после разрешения повреждения печени должно сопровождаться тщательным мониторингом. Оценка Б.

Повреждение печени, связанное с иммунотерапией при раке.

Иммунотерапия при раке относится к новой и ведущей стратегии лечения различных опухолевых заболеваний, которые имеют улучшенные показатели ответа, длительность этого самого ответа и в целом показатели выживаемости. Иммунотерапевтические агенты  действуют, как иммунные контрольные точки, увеличивая Т-клеточные ответы и восстанавливая сильные противоопухолевые иммунные ответные реакции, которые подавляются при раке, с целью вызвать отторжение опухоли. Иммунные контрольные точки представляют собой поверхностные молекулы, присутствующие как на иммунных клетках, так и на опухолевых клетках, и включают в себя цитотоксический антиген 4 Т-лимфоцитов (CTLA-4, мишень для ипилимумаба), агент запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1, мишень для пембролизумаба и ниволумаба) и запрограммированый лиганд 1 гибели клеток (PD-L1, мишень для атезолизумаба, авелумаба и дурвалумаба), каждый из которых участвует в снижении иммунитета. Данные таргетные моноклональные антитела, нацеленные на иммунные контрольные точки, одобрены в том числе для лечения метастатической меланомы (ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб), немелкоклеточного (крупноклеточного?) рака легких (ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб) и уротелиальной карциномы (ниволумаб, амбулузума, памбулума) среди других солидных опухолей (176). На основании клинического испытания фазы I / II ниволумаб недавно был одобрен FDA для лечения пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой, у которых сорафениб не дает клинического ответа (177).  Многочисленные исследования фазы III с участием либо ниволумаба, либо пембролизумаба, либо тремелимумаб в настоящее время продолжаются (178). Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) сместили внимание с лечения опухолевых клеток непосредственно на усиление иммунной системы хозяина со значительным улучшением выживаемости пациентов, нарушение толерантности к опухолям связано с воспалительными побочными эффектами и увеличением связанных с иммунитетом побочных эффектов (irAEs), включая гепатотоксичность (179-181). Лечение возникающей гепатотоксичности, хотя и менее распространенной, чем других видов  irAE, связанных с использованием ICI, было обнаружено в клинических испытаниях, направленных на повышение эффективности при применении ипилимумаба, приводящего к раннему прекращению лечения в 11% случаев, в то время как комбинация ипилимумаба и ниволумаба привела к ранним прекращениям у 30% пациентов (183, 184). Недавний метаанализ опубликованных данных показал, что ингибиторы CTLA-4 были связаны с более высокой частотой выраженной гепатотоксичности по сравнению с использованием ингибиторов PD-1. В целом терапия анти-PD-1 и PD-L1, по-видимому, имеет менее выраженную гепатотоксичность, чем ипилимумаб (185). Другими факторами, способствующими повышенному риску повреждения печени, могут быть:

а) более высокая доза ипилимумаба (10 мг / кг)- гепатотоксичность 3 и 4 степени у 3% пациентов по сравнению с 0% для групп по 0,3 мг / кг и 3 мг / кг во время поддерживающего лечения у пациентов с меланомой со стабильным течением заболевания (186);

  1. b) ранее диагностированный аутоиммунный диатез, который может возникать без маскировки с помощью ICI, и предположен по наличию сывороточных аутоантител в некоторых случаях гепатотоксичности;
  2. c) ранее существовавшее заболевание печени, которое связано с повышенной экспрессией PD-L1 и PD-L2 или «молчаливыми» метастазами в печени, которые могут стимулировать экспрессию аутоантигенов печени, пронекротических цитокинов и / или активизировать провоспалительные пути, которые взаимодействуют с активированными ICI Т-клетками (182). Тем не менее, недавний обзор литературы о клинических исследованиях не обнаружил, что повышенные уровни трансфераз у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой до терапии ниволумабом увеличивали риск тяжелой степени гепатотоксичности (178).

Гепатотоксичность варьируется от бессимптомного увеличения трансфераз до острого гепатита и даже молниеносной печеночной недостаточности со временем начала от 6 до 14 недель от старта лечения (в среднем 52 дня после медианы 3ех доз иммунотерапии), но может возникать после более длительных периодов лечения, а иногда после прекращения приема препарата (185, 187). Опубликованная серия, включающая 5 случаев тяжелого гепатита, связанного с ипилимумабом с гистологическим подтверждением описала неспецифические признаки портального и перипортального воспаления и гепатоцеллюлярный некроз с инфильтрацией лимфоцитами, плазматическими клетками и эозинофилами, аналогичные тем, которые наблюдаются при остром вирусном гепатите и АИГ (188, 189). Гистологическая картина повреждения печени, связанная с иммунотерапией, была дополнительно изучена в крупномасштабном одноцентровом исследовании, включающем индивидуальную биопсию печени у пациентов с высокой степенью гепатотоксичности ≥ 3 (190). В этом исследовании были определены четкие признаки поражения печени для анти-СTLA-4- и анти-PD-1 / PD-L1- агентов. Гепатотоксичность, обусловленная анти-CTLA-4 препаратами, показала специфическую картину гранулематозного гепатита, связанного с тяжелой некротической и воспалительной активностью в печеночной дольке, отложениями фибрина и  воспалением эндотелия центральной вены. Гистологическая картина у пациентов, получавших только анти-PD-1 / PD-L1 агенты, была более гетерогенной и характеризовалась активным гепатитом с точечным или разлитым некрозом и перипортальной активностью от легкой до умеренной степени, которые не были связаны с гранулематозным воспалением (190). Интересно, что в отличие от  идиопатического АИГ гепатит, связанный с использованием ICI- препаратов, как правило, является «серонегативным», не проявляя высоких титров антиядерных антител (АNА), антигладкомышечных тантител (АSМА) или других аутоантител, ассоциированных с АИГ, и - после прекращения применения ICI- агентов – положительно отвечает на курс иммуносупрессивной терапии без рецидивирования (182, 189, 190). Большой одноцентровой ретроспективный анализ пациентов с меланомой, получавших ипилимумаб, пембролизумаб и / или ипилимумаб / ниволумаб, показал, что у 17 из 218 развилась гепатотоксичность. Большинство из этих пациентов были мужчинами (12/17) со средним возрастом 57 лет и имели в основном гепатоцеллюлярное повреждение и одновременно irAEs в 47% случаев (желудочно-кишечные, эндокринные, дерматологические и легочные расстройства). Аутоиммунная серология была в основном отрицательной, но клиническая картина улучшилась при иммуносупрессивной терапии (стероиды или циклоспорин у 1 стероидо- рефрактерного пациента). Среднее время разрешения ЛПП после начала иммуносупрессии составляло 31 день (диапазон 6–56 дней) со средним значением 42 дня при использовании стероидов (диапазон 7–78 дней). 14 пациентов из 17 (82%) прекратили терапию и были зарегистрированы 2 смертельных случая (12%) (187).

Стратегии для эффективного контроля лекарственной гепатотоксичности, связанной с использованием ICI, еще предстоит определить, но меры по управлению риском включают в себя предварительную обработку и рутинный мониторинг показателей печени во время терапии и после прекращения лечения. Следует отметить, что онкологии оценивали степень тяжести побочных эффектов со стороны печени с использованием Общих терминологических критериев для неблагоприятных событий (CTCAE), установленных при терапии рака Национальным институтом рака, которые основаны на пиковых отклонениях биохимических показателей сыворотки печени, включая АЛТ, AСT, ЩФ, ГГТП и билирубин, кратные ВГН (верхней границе нормы) (191). Таким образом, очень высокие показатели аминотрансфераз без сопутствующего повышения билирубина, что было представлено во многих случаях, зарегистрированных в клинических испытаниях, рассматриваются как гепатотоксичность 4 степени. Следовательно, эта система менее точна, чем закон Хи, при отражении случаев потенциально тяжелой гепатотоксичности. Повреждение печени, вызванное ICI, обычно отвечает на короткий курс иммунодепрессивной терапии без рецидива после прекращения действия агента. Однако не всем пациентам, у которых развивается повреждение печени, потребуется кортикостероидная терапия; Недавнее исследование было основано на решении начать применение кортикостероидов, исходя из биологических (билирубин> 2,5 мг / дл и / или международный нормализованный коэффициент [INR]> 1,5) или гистологических показателей тяжести. 16 пациентов были оценены в соответствии с этими заранее установленными руководящими принципами, и 6 пациентов (38%), не получавших кортикостероиды, спонтанно улучшились (190). Необходимость начать стероидную терапию у этой группы больных была также поставлена ​​под сомнение другими контрольными группами (192). Рекомендации по тактике терапии при подозрении на повреждение печени, вызванное ICI, основанные на клиническом опыте и лечении АИГ, суммированы в таблице 5. Эти рекомендации аналогичны процедурам протокола, используемым в регистрационных исследованиях, и были включены в CPG для нескольких организаций, в том числе Американским клиническим обществом онкологов и Европейским медицинским обществом онкологов.

Утверждение

Иммунные ингибиторы контрольной точки могут индуцировать связанную с иммунитетом гепатотоксичность у значительной части пациентов, причем ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб) являются более гепатотоксичными, чем агенты PD-L1 (ниволумаб), и комбинированное лечение несет в себе больший риск.

Доказательства: исследования уровня 1а (систематические однородные обзоры)

Рекомендация

Предполагается, что решения относительно лечения кортикостероидами иммуноопосредованного гепатита, связанного с ICI, принимаются междисциплинарной командой с участием гепатологов, если на основании клинической и гистологической оценки ЛПП достаточно тяжелое. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (индивидуальные когортные исследования).

Вторичный склерозирующий холангит

Ранее склерозирующий холангит был описан после трансартериальной инфузии химиотерапевтических агентов в результате ишемического повреждения желчных путей, а не токсичности самих химиотерапевтических агентов. Тем не менее, недавно вторичный склерозирующий холангит с диагностированным с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) диффузным воспалительным сужением билиарного тракта был описан у небольшой доли пациентов с острым холестатическим вариантом ЛПП (193). В этой серии все 10 пациенты были женщинами с холестатическим или смешанным типом ЛПП, 70% у пациентов- с желтухой, и время ее разрешения у этих пациентов было больше времени по сравнению с другими пациентами с ЛПП. В число препаратов входили амоксициллин-клавуланат, севофлюран, амиодарон, инфликсимаб, 6-меркаптопурин, габапентин, венлафаксин и аторвастатин. Дифференциальный диагноз должен включать ишемическое повреждение, особенно у тяжело больных пациентов (194) и пациентов после трансплантации; ВИЧ-ассоциированный холангит / холангиопатию (также называемый приобретенный склерозирующим холангит, связанный со СПИДом) также следует иметь ввиду. 

Рекомендация

Диагноз вторичного склерозирующего холангита, вызванного лекарственными препаратами, может быть рассмотрен у пациентов с холестатическим типом ЛПП с медленным разрешением повреждения печени и характерными изменениями желчевыводящей системы, продемонстрированными на MRCP или ERCP. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (ретроспективное когортное исследование)

Гранулематозный гепатит

Гранулемы - это ограниченное скопление макрофагов, некоторые из которых могут сливаться, образуя многоядерные гигантские клетки с ободком, состоящим из лимфоцитов, которые развивались при стимуляции мононуклеарных клеток из различных цитокинов. Частота возникновения печеночных гранулем отмечается в 2–15% случаев биопсии печени; в 2,5%  случаев гранулематозный гепатит связывают с использование лекарственных препаратов (195). Гранулемы, которые обычно не являются некротизирующими, могут встречаться либо в портальном, либо в лобулярном распределении (196).   Некоторые инфекционные заболевания ( туберкулез, шистосомоз, грибковые поражения), воспалительные (саркоидоз) и иммунологические (первичный желчный холангит) состояния связаны с развитием гранулем в печени, и поэтому диагноз гранулематозного гепатита, связанного с лекарственным средством, зависит от временной зависимости между воздействием препарата и клиническими проявлениями, исключая альтернативное объяснение гистологических изменений и предыдущие сообщения в литературе. Аллопуринол, карбамазепин, фенитоин, хинидин, метилдопа и сульфонамиды являются одними из лекарств, которые были связаны с этой формой гепатотоксичности.

Рекомендация

Предполагается, что диагностика лекарственного гранулематозного гепатита включает экспертную оценку гистологии печени, а также исключение специфических инфекций, воспалительных и иммунологических состояний, которые являются общепризнанными причинами печеночных гранулем. Оценка D.

Доказательства: Уровень 5 (экспертное мнение)

Острая жировая болезнь печени

Это редкая форма острой гепатотоксичности, называемая «синдромом Рейе», наблюдается у детей, получавших салицилаты, хотя она не так широко встречается за счет ограничения использования аспирина у детей в возрасте до 16 лет и применения парентеральных препаратов тетрациклина. Микровезикулярный стеатоз и отсутствие гликогена в гепатоцитах являются характерными гистологическими признаками, поскольку печень использует гликолиз для компенсации недостатка АТФ, продуцируемого митохондриями. ЩФ, связанная с микровезикулярным стеатозом проявляется гипогликемией, лактоацидозом, гипераммонемией и отеком мозга. Резкое быстрое развитие полиорганной недостаточности предшествует клиническим проявлениям с последующим резким повышением ферментов печени и желтухой; следовательно, врачебная настороженность имеет решающее значение при определении этиологии ЛПП при обращении пациента с «безжелтушной формой печеночной энцефалопатией». Этот механизм редко вызывает ЛПП сам по себе; В недавнем обзоре результатов биопсии печени из 249 случаев ЛПП был выявлен только 1 случай микровезикулярного стеатоза с летальным исходом в результатае применения эритромицина (168).

Вальпроат натрия является одним из препаратов, используемых в настоящее время, который приводит к  развитию острого стеатогепатита; индивидуальная гепатотоксичность встречается у 1 из 37 000 человек, принимающих препарат, и риск возрастает до 1 из 500 у детей при комбинации нескольких препаратов. Исследование «случай-контроль» продемонстрировало связь между изменением в полимеразе гена γ POLG, который кодирует митохондриальную ДНК-полимеразу c, и гепатотоксичность, индуцированную вальпроатом (197). Нуклеозидные аналоги нгибиторов обратной транскриптазы могут вызывать гепатотоксичность при нарушеных функциях митохондрий (198). Сообщается, что частота тяжелой гиперлактатемии со стеатозом печени составляет 0,85–3,9 на 1000 человеко-лет, при этом смертность в нескольких случаях составляет 33% (199) . Ставудин, залцитабин и диданозин имеют более высокое сродство к митохондриальной ДНК-полимераза-с, приводящей к истощению мтДНК и, следовательно, имеющие более высокую степень гепатотоксичности, чем абакавир, зидовудин, ламивудин и тенофовир. Микровезикулярный стеатоз и гепатоцеллюлярный некроз (напоминающий «синдром Рейе») также встречаются в связи с использованием амиодарона (200).

Рекомендация

Острая жировая болезнь печени может быть распознана благодаря ее клиникопатоогическим характеристикам у пациентов, получавших лекарственные препарат, которые вмешиваются в митохондриальный цикл.

Доказательства: Исследования уровня 2 (ретроспективные когортные исследования).

Лекарственная жировая болезнь печени (ЛЖБП) 

НАЖБП диагностируется при накоплении жира в более чем 5% гепатоцитов с или без воспаления и фиброза у тех, кто не употребляет алкоголь в количествах, которые считаются умеренными (21 единица у мужчин и 14 единиц у женщин в неделю). Хотя первоначально НАЖБП описывалась как гистологическая находка, в клинической практике избыточный жир выявляется с помощью любого из методов визуализации печени и принимается в качестве доказательства стеатоза печени. Когда данное состояние связано с характерными признаками метаболического синдрома или нет очевидных факторов риска, заболевание считается первичной НАЖБП, в то время как применение лекарственных препаратов обуславливает «вторичную»  НАЖБП. Высокая распространенность ожирения и НАЖБП в общей популяции означает, что корреляция между отдельными лекарственными средствами и НАЖБП в различной степени зависит от конкретного лекарственного средства. Факторы риска, связанные с ЛЖБП, описаны в отдельном разделе выше.

Амиодарон

Накопление амиодарона в печени может вызывать фосфолипидоз с характерным гистопатологическим появлением внутриклеточных пластинчатых телец (201). Амиодарон и его метаболиты сосредотачиваются в митохондриях печени, ингибируют перенос электронов и разобщают окислительное фосфорилирование (202).  Амиодарон- индуцированное поражение печени развивается при получении полной дозы; гепатотоксичность может проявляться либо остро, либо хронически. Повышенные ферменты печени появляются в течение нескольких часов и дней после начала внутривенного введения лекарственного препарата, и ферменты нормализуются после прекращения приема препарата. В контексте кардиогенного шока повреждение печени, вызванное амиодароном, трудно отличить от ишемического повреждения. При пероральном приеме амиодарона поражение печени в большинстве случаев проявляется через 3 месяца, а для нормализации состояния печени после его отмены требуются недели или месяцы. Симптоматически печеночная дисфункция может возникать у 1–3% пациентов, использующих амиодарон (203). Все гистологические признаки НАСГ, включая баллонирование, тела Мэллори-Денка, фиброз и цирроз были описаны ранее (204).

Метотрексат

Сообщения о том, что длительная терапия метотрексатом связана с жировой инфильтрацией и фиброзом, потенциально способным прогрессировать до цирроза, привели к множеству публикаций, описывающих когорты пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний. Доля пациентов с какой-либо степенью фиброза печени варьировалась от 6 до 72%; те, у кого был диагностирован фиброз высокой степени, составляли от 0% до 33%, а цирроз печени - от 0% до 26% (205). Такой широкий диапазон зарегистрированных показателей обусловлен в значительной степени гетерогенностью когорт, вариациями дизайнов исследований, методов оценки гистологических изменений и наборами случаев. Недавнее исследование выявило редкость декомпенсированного цирроза, связанного с терапией метотрексатом; из более чем 150 000 взрослых, которые были внесены в список трансплантации или получили трансплантацию печени в течение 24 лет, только 117 имели цирроз печени, индуцированный приемом метотрексата (104).

Полиглутамат метотрексата препятствует внутриклеточному синтезу пиримидина и пурина, благодаря чему и оказывает терапевтическое действие. Кроме того, метотрексат косвенно влияет на метилентетрагидрофолатредуктазу и, следовательно, на выработку метионина из гомоцистеина. Избыток гомоцистеина вызывает ER стресс, который, если его не устранить, приводит к жировой инфильтрации печени. Кроме того, гомоцистеин может также активировать провоспалительные цитокины и активировать звездчатые клетки печени, приводя к фиброзу печени (206). Полиморфизм генов метилентетрагидрофолатредуктазы (в частности, C677T) связан с гепатотоксичностью из-за метотрексата. Метаанализ показал, что OR 4,19 (95% CI 1,6–10,7) для генотипа ТТ в сравнении с СС (207). Оценка соотношения риск-польза долгосрочной терапии метотрексатом зависит от эффективности препарата у конкретного пациента и его скорости прогрессирования фиброза печени. Сообщения о том, что длительная терапия метотрексатом связана с потенциальным риском развития фиброза, который может прогрессировать до цирроза печени, привели к появлению многочисленных руководств, рекомендующих регулярные схемы интенсивного мониторинга, включая биопсию печени. Основной целью данного мониторинга является выявление клинически значимого фиброза печени, но обратимого при отмене препарата. Недавно в клиническую практику был введен ряд алгоритмов, биомаркеров сыворотки и методов визуализации для неинвазивной оценки тяжести поражения печени (208). Некоторые из этих методов применяются для мониторинга пациентов, получающих лечение метотрексатом (103, 209-211). Крупномасштабные хорошо прописанные исследования для проверки этих инструментов в клинической практике находятся в стадии реализации.

Тамоксифен

Лечение тамоксифеном, антагонистом рецептора эстрогена, связывают с накоплением жира в печени. Связь между тамоксифеном и ЛЖБП продемонстрирована в большом клиническом исследовании; Заболеваемость жировой болезнью печени была в 2 раза выше (отношение рисков = 2,0; 95% ДИ 1,1–3,5) у лиц, подвергшихся воздействию препарата (99). Ни в одном из этих масштабных исследований не было выявлено цирроза в течение среднего периода наблюдения (8,7 лет), хотя в другом регистре пациентов, получавших тамоксифен, сообщили о наличии НАСГ у 2,2% пациентов (диагноз был выставлен на основании комбинации повышения уровня ферментов печени, особенностей визуализирующих методов обследования и в некоторых случаях биопсии), а также у 2 пациентов с циррозом, доказанным биопсией (100).

Вызванная тамоксифеном жировая болезнь печени возникала только у женщин с избыточной массой тела или ожирением с метаболическим синдромом (83), что указывает на то, что факторы риска пациента влияют на восприимчивость к ЛЖБП. Интересно, что в недавнем сообщении обнаружена связь аллелей вариантов PNPLA3 и / или TM6SF2 со стеатозом печени и повышенными уровнями АЛТ у лиц, подвергшихся воздействию антагонистов рецепторов глюкагона (212).

Связанный с химиотерапией стеатогепатит 

Активные формы кислорода, генерируемые химиотерапией, предназначенной для индукции апоптоза опухолевых клеток, также могут приводить к развитию стеатогепатита, особенно у пациентов с ранее существующим стеатозом печени; ожирение связано с повышенным риском. Лекарства, приводящие к развитию лекарственного стеатогепатита включают 5-фторурацил и иринотекан. Связанный с химиотерапией стеатогепатит увеличивает риск инфекций, печеночной недостаточности и общей смертности после обширных резекций печени (для печеночных метастазов).

Рекомендация

Конкретные лекарственные средства, такие как амиодарон, метотрексат, тамоксифен и химиотерапевтические агенты 5-фторурацил и иринотекан, следует рассматривать в качестве факторов риска развития жировой болезни печени, и решения о продолжении или отмене препарата основаны на преимуществах лечения против риска прогрессирования заболевание печени. Оценка Б.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 1 (РКИ и начальные когортные исследования).

Нодулярная регенеративная гиперплазия и синдром синусоидальной обструкции.

Некоторые лекарства могут травмировать эндотелиальные клетки синусоид и портальных венул с последующей их окклюзией. Распространенные сосудистые изменения приводят к диффузной нодулярной гиперплазии в паренхиме печени. Гепатоциты в норме располагаются в пластинах толщиной более 1 клетки, в то время как при нодулярной гиперплазии они сжимаются и атрофируются в тонкие параллельные пластинки между узлами (213). Характерно, что узелки не разделяются фиброзом, хотя может встречаться перисинусоидальный фиброз и неполные фиброзные перегородки. Магнитно-резонансная томография может демонстрировать характерную картину с чувствительностью и специфичностью в 75–80% (214), хотя нет единого мнения об использовании визуализационных метод в диагностике. У пациентов, получающих азатиоприновую терапию, кумулятивная скорость развития узловой регенеративной гиперплазии, по оценкам, составляет 0,5% в течение 5 лет и 1,5% в течение 10 лет (215), хотя узловая регенеративная гиперплазия также была описана у пациентов после трансплантации печени без сопутствующей терапии азатиоприном (216). Раннее распознавание и отмена препарата, как было показано, приводят к гистологическому разрешению изменений в течение 5-летнего периода (217). В остальном, рекомендовано сфокусироваться на надзоре и профилактике проявлений портальной гипертензии.

Узловая регенеративная гиперплазия, на что указывает гистология печени, встречается у 8% (8/97) ВИЧ-положительной когорты, получающей ВААРТ (218). В другой серии случаев было показано, что  11 ВИЧ-инфицированных пациентов с нецирротической портальной гипертензией подвергались воздействию диданозина в течение длительного периода времени (219). Другие препараты, связанные с этой формой поражения печени, включают 6-тиогуанин, бусульфан, блеомицин, циклофосфамид, хлорамбуцил, цитозина арабинозид, кармустин и доксорубицин. В недавней литературе оксалиплатин был признан наиболее распространенным лекарственным средством, связанным с нодулярной гиперплазией печени (220). В большой группе пациентов, получавших оксалиплатин, узловая регенеративная гиперплазия была обнаружена при гистологии у 25%, а признаки, соответствующие синусоидальной обструкции- более чем у 50% пациентов (221).  Синусоидальная обструкция также была связана с пирролизидиновыми алкалоидами, как обсуждалось в главе «Эпидемиология» о применении растительных добавок.

Рекомендация

Лекарственные препараты могут рассматриваться как факторы риска для узловой регенеративной гиперплазии, и, когда это возможно, предполагается, что конкретное лекарственное средство должно быть отменено. Оценка D.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 4 (неубедительные серии случаев).

Опухоли печени.
Ежегодная заболеваемость аденомами печени составляет 3–4 на 100 000 среди пациентов, принимающих оральные контрацептивы (222), по сравнению с предполагаемой заболеваемостью 3 на миллион в год среди населения. Гормональная доза и продолжительность медикаментозного лечения были связаны с риском развития аденомы и наиболее высоки у женщин старше 30 лет после применения оральных контрацептивов в течение более 24 месяцев. Риск развития аденомы печени был описан при использовании комбинированных противозачаточных препаратов и может быть ниже при использовании новых препаратов, содержащих только прогестерон.

Этиологическая связь между оральными контрацептивами и опухолями печени была доказана, поскольку была выявлена регрессия или разрешение аденом после прекращения приема лекарств; регрессирование может становиться менее вероятным, когда воздействие оральных контрацептивов продолжается. Рецепторы гормонов также были обнаружены в значительной части печеночных аденом (223). Однако были сообщения о прогрессировании гепатоцеллюлярной карциномы через 3-5 лет после прекращения приема оральных контрацептивов. Следовательно, хирургическая резекция в качестве метода лечениямдолжна рассматриваться, исходя из локализации, размера и количества опухолей печени, а также уверенности относительно их этиологической природы при визуализации.

Морфология печеночных аденом с их обширной пролиферацией полнокровных синусоид, провоцирует в  20–40% самопроизвольные кровотечения, вызывая боль в правом верхнем квадранте; развитие внутрибрюшинных кровотечений часто приводит к смертибольного. Прогрессирование в гепатоцеллюлярную карциному происходит примерно в 10% аденом (224).

Ультрасонографические признаки печеночных аденом неспецифичны, и трехфазная компьютерная томография или магнитно-резонансная томография могут помочь дифференцировать их от гемангиом, фибронодулярной гиперплазии и гепатоцеллюлярных карцином у подавляющего большинства пациентов.

Взаимосвязь опухолей печени с использованием андрогенов была впервые описана у пациентов с анемией Фанкони на терапии анаболическими андрогенными стероидами. Но печеночные аденомы, гепатоцеллюлярные карциномы и другие опухоли (холангиокарцинома и ангиосаркома) встречаются не только  у тех, кто принимает андрогены для анемии Фанкони, но в случае других форм апластической анемии, а также при других состояниях (таким как бодибилдинг, наследственный ангионевротический отек и иммунная тромбоцитопения). В большой серии, включающей 133 случая, гепатоцеллюлярные карциномы были связаны с ксиметолоном и метилтестостероном, в то время как аденомы были связаны с даназолом (225). Как пероральная так и парентеральная терапия были связаны с развитием опухолей; в среднем требуется период от 4 до 6 лет воздействия лекарств. Преобладание мужчин среди пациентов может быть связано с осбенностями воздействия на них этим препаратом. Причинно-следственная связь между анаболическими андрогенными стероидами и опухолями печени была выведена из наблюдений за снижением частоты поражений печени после прекращения приема лекарств. Тем не менее, сообщалось о возникновении опухолей через много лет после прекращения терапии. Фокальная узловая гиперплазия (FNH) является распространенным дифференциальным диагнозом опухолей печени, хотя его связь с оральными контрацептивами не установлена. В 9-летнем исследовании у 216 женщин с ФНГ пероральные контрацептивы не влияли ни на размер, ни на частоту встречаемости ФНГ; изменения размера во время наблюдения редки и не были связаны с использованием оральных контрацептивов (226).

Заявления

Оральные контрацептивы могут рассматриваться как факторы риска развития аденомы печени.

Доказательства: последовательные исследования уровня 2 (ретроспективные когортные исследования)

Андрогены и андрогенные стероиды, особенно в контексте лечения недостаточности костного мозга, могут рассматриваться как факторы риска развития опухолей печени.

Доказательства: доказательства уровня 5 (неубедительные серии случаев)

Рекомендация

По возможности рекомендуется отмена медикаментов с продолжительным мониторингом до регресса аденомы или окончательного лечения. Оценка D.

Доказательства: Несоответствующие доказательства уровня 4 (серия случаев).

Лабораторные тесты

Отсутствие специфических диагностических биомаркеров делает диагностику ЛПП в значительной степени зависимой от правильной интерпретации биохимических сывороточных ферментов печени, а так же других рутинных лабораторных и визуальных тестов, дабы исключить альтернативные заболевания печени. Хотя ЛПП является частой причиной необъяснимых аномальных значений ферментов печени (227, 228), у пациентов чаще всего развивается картина, подобная вирусному гепатиту; Симптомы ЛПП, как правило неспецифичны, только поражение кожи (229) может помочь заподозрить лекарственную этиологию.

Аминотрансферазы

Сывороточные аминотрансферазы (AЛТ / AСT),  ЩФ и ОБ (общего билирубина) остаются основными лабораторными маркерами для выявления и классификации повреждений печени при подозрении на ЛПП (230) (Таблица 6). В настоящее время крайне остро стоит вопрос в отношении того, что незначительное увеличение АЛТ или AСT, которое может быть результатом адаптивных и обратимых реакций печени на лекарственное средство (например, статинов), или результатом ранее существовавшего заболевания печени (например, НАСГ), не должно классифицироваться как ЛПП. В связи с этим международная экспертная группа рекомендовала конкретные пороговые значения аминотрансфераз в сыворотке для установления диагноза ЛПП (160) (более подробную информацию см. в разделе «Виды ЛПП»). Изолированное повышение ОБ не считается признаком ЛПП, поскольку оно обычно связано с повышением  неконъюгированной фракции и вторично по отношению к синдрому Жильбера или, если связано с его конъюгированной фракцией или с ингибированием обратного захвата билирубина. В идеале для диагностики ЛПП необходимо использовать первоначальные покзатели печеночных ферментов (полученных при первичном заборе крови). Тем не менее, аномальные показатели биохимического анализа крови при первом обнаружении следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они могут отражать не исходное повреждение клеток печени, а длительно текущее, стихающее или прошедшее (231). Следовательно, мониторинговые измерения аминотрансфераз необходимы для прояснения этого важного вопроса.

Повышенные сывороточные аминотрансферазы не отражают степень повреждения печени при тяжелой или атипичной гепатотоксичности, включая «молчаливый» фиброз (на фоне приема метотрексата), сосудистые заболевания печени, цирроз и микровезикулярный стеатоз, вторичные по отношению к митохондриальному поражению. В таких случаях пороговые значения трансфераз могут быть не достигнуты, и к постановке диагноза необходимо подходить индивидуально, в соответствии с гистологическими / визуализирующими данными при назначении конкретных лекарственных препаратов.

Следует так же иметь в виду, что повышение уровня АЛТ в сыворотке может быть вызвано повреждениями других органов, в частности мышц, (лекарственный рабдомиолиз). Непропорциональное увеличение АСТ по отношению к АЛТ должно побуждать к определению уровня креатинфосфокиназы (КФК), которая может помочь при дифдиагностике мышечных лекарственных поражениях. Кроме того, повышение уровня АЛТ, сопровождающееся значительно повышенной лактатдегидрогеназой (ЛДГ), обычно обнаруживается при гепатотоксичности на фоне приема ацетаминофена, а также при ишемических повреждениях и лимфомах. Тем не менее, повышение уровня АЛТ в сыворотке очень чувствительно к повреждению гепатоцитов и, если оно сопровождается сопутствующим увеличением ОБ, которое имеет большую специфичность для печени (и определяет функциональную активность печени), становится надежным биомаркером повреждения  при ЛПП (232). Повышенные значения ЩФ обычно указывают на холестатическое повреждение и высокие показатели ГГТП свидетельствуют о том, что повышение ЩФ обусловлено поражением печении. Однако обособленное повышение ГГТ недостаточно для диагностики ЛПП, так как оно не указывает на непосредственное повреждение печени (160). Диагностическая ценность показателей AСT и ГГTП на фоне ЩФ была оценена у 588 пациентов, включенных в испанский регистр ЛПП. Принимая во внимание, что вместо AСT для диагностики ЛПП можно использовать ЩФ, однако ГГТП менее надежный в этом отношении показатель в качестве замены ЩФ(233).

Первоначальная оценка ЛПП должна также включать показатели сывороточного альбумина и параметры коагулограммы. Повышенные значения МНО, которые предполагают развитие печеночной недостаточности, должны ориентировать врача перенаправить больного в отделение трансплантации печени. Биохимические показатели печени должны регулярно проверяться у пациентов с ЛПП до их полного выздоровления. Устойчивое снижение аминотрансфераз подтверждает диагноз ЛПП, в то время как медленное или неполное разрешение биохимических нарушений предполагает конкурирующую этиологию. Кроме того, постоянно повышенные аминотрансферазы могут указывать на хронизацию процесса. Долгосрочное наблюдение в когортном исследовании с участием 298 пациентов с ЛПП показало, что стойкое повышение ОБ (> 2,8 ВГН) и ЩФ (> 1,1 ВГН) во втором месяце от диагностирования ЛПП достоверно предсказывает переход заболевания в хроническую форму (58).

Рекомендации

AЛT, ЩФ и ОБ являются стандартными анализами для определения повреждения печени при ЛПП. Значения AСT можно использовать при отсутствии показателей ЩФ для оценки повреждения, тогда как ГГТП менее надежный маркер в качестве замены ЩФ. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2b (исследовательские когортные исследования с хорошими эталонными стандартами)

Постоянно повышенные показатели ОБ и ЩФ во второй месяц от постановки диагноза ЛПП следует использовать в качестве маркера хронического ЛПП. Оценка Б.

Доказательства: исследования уровня 1b (индивидуальные начальные когортные исследования).

Лабораторное обследование для исключения альтернативных причин поражения печени

Диагноз ЛПП в значительной степени основывается на исключении альтернативных причин повреждения печени. Характер поверждения может помочь при первоначальном диагностическом подходе, чтобы исключить наиболее распространенные причины гепатита и холестаза (Рис. 2). Кроме того, возраст и сопутствующие заболевания, вредные привычки пациента и местные инфекционные заболевания, потенциально влияющие на печень, также могут помочь при проведении диагностического обследования (Таблица 7). Острый гепатит С является сложным диагнозом, который может быть ошибочно диагностирован как ЛПП, потому что пациенты изначально могут не иметь антитела к вирусу HCV. Фактически, РНК ВГС обнаруживалась при первом анализе когорты DILIN в 1,3% случаев с ЛПП, что и стало причиной установления неверного диагноза (48).  В западных странах гепатит E (HEV) является новой причиной вирусного гепатита в связи с употреблением в пищу сырого мяса и может впоследствии маскироваться под ЛПП (234, 235). Превалирование в анализах крови анти-HEV IgM в рассмотренных случаях ЛПП варьировала от 3% в базе данных DILIN (235) до 7% в испанском реестре ЛПП (236). Испанские анти-HEV IgM-положительные случаи ЛПП имели менее совместимые с ЛПП временные интервалы развития и выявлялись у пациентов, подвергшихся воздействию препаратов с низким потенциалом гепатотоксичности и / или имели очень высокие уровни аминотрансфераз (237). Тем не менее, анти-HEV IgM в качестве диагностического теста для диагностики инфекции HEV в настоящее время ставится под сомнение. Несмотря на это ограничение, HEV-инфекция должна быть исключена у пациентов, которые оцениваются как с ЛПП, по крайней мере, в случаях, несовместимых с четкой связью между приемом гепатотоксичного препарата, и у пациентов с высоким уровнем аминотрансфераз в диапазоне вирусных гепатитов. ДНК HBV также следует тестировать у пациентов, которые являются носителями поверхностного антигена HBV, чтобы исключить хроническую реактивацию HBV как причину повреждения печени. Тестирование на другие вирусы, менее ответственные за развитиа гепатиты, такие как цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра или вирус герпеса, было бы оправданным, если бы присутствовали так же внепеченочные проявления, такие как сыпь, лимфаденопатия и атипичные лимфоциты.

Скрининг аутоантител и сывороточного IgG при гепатоцеллюлярной патологии является обязательным. Тем не менее, важно иметь в виду, что проявление АИГ с его типичными лабораторными и патологическими признаками можно увидеть при назначении нескольких лекарственных средств, включая нитрофурантоин, миноциклин, анти-ФНО и статины,  что делает позволяет дифференцировать данный варинт поражения от идиопатического АИГ (238-240). Аналогичным образом подтверждается диагноз холестатического вида ЛПП, то есть после исключения первичного билиарного холангита с помощью определения антител к митохондриям (241). Алкогольный гепатит следует исключать на основании предшествующего злоупотребления алкоголя в анамнезе, преобладание повышенного значения АСТ при значениях AЛT не более 300 МЕ / л, и других биохимических признаков хронического алкоголизма, таких как высокие значения ГГТП и среднего объема эритроцитов.

У более молодых пациентов (<40 лет) болезнь Вильсона должна быть исключена путем определения показателя церулоплазмина. Тем не менее, церулоплазмин - белок острой фазы - может быть нормальным или незначительно уменьшаться при болезни Вильсона, проявляющейся как острый гепатит; в этих случаях требуются другие анализы, такие как суточный сбор мочи, офтальмологическое исследование на кольца Кайзера-Флейшера и генетическое тестирование гена ABCB7 (242). Ишемический гепатит является очевидной конкурирующей этиологией у ослабленных пожилых людей или с тяжелой сопутствующей сердечной патологией (243). Хотя эти пациенты должны подвергаться тщательному анализу на предмет предшествующей гипотонии или обморока, это может быть задокументировано только в 53% случаев, как показано в недавнем систематическом обзоре (244). Кроме того, высокие значения аминотрансфераз в сыворотке крови с преобладанием АСТ над повышением АЛТ с последующим более быстрым снижением по сравнению с другими этиологиями свидетельствуют о ишемии печени (245).

Рекомендация

Тесты на РНК ВГС и IgM против HEV (или РНК HEV) предлагаются пациентам с подозрением на ЛПП для исключения острого гепатита С и / или Е, особенно в тех случаях, когда не удается выявить четкой связи с использованием гепатотоксичного препарата и / или с высоким уровнем аминотрансфераз. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (ретроспективное когортное исследование).

Визуализация

Поскольку ЛПП является диагнозом исключения, то при диагностическом обследовании пациента обязательно используется некоторая визуализирующий метод обслдеования печени. При данном скрининге печень обычно нормальная. Все пациенты с подозрением на ЛПП должны, по крайней мере, пройти УЗИ брюшной полости, чтобы исключить очаговые изменения в печени и обструкцию желчных путей. Выбор дополнительной визуализации органов брюшной полости в значительной степени зависит от клинического контекста, такого как симптоматология пациентов и характер повреждения печени. Если у пациента имеется синдром «гепатитоподобного» типа с усталостью, тошнотой и дискомфортом в животе и гепатоцеллюлярной картиной повреждения печени, то методы визуализации, отличные от УЗИ печени, обычно не нужны. Если боль в животе является заметным признаком и / или тип повреждения печени является холестатическим, могут потребоваться другие визуализирующие тесты, несмотря на нормальное УЗИ брюшной полости. Таким образом, компьютерная томография и магнитно-резонансная холангиография иногда требуются для исключения желчнокаменной болезни и других конкурирующих этиологий. Тем не менее, морфологические изменения часто регистрируютя в печеночной паренхиме и желчевыводящих путях у пациентов с ЛПП (170, 193, 246- 256). Склерозирующие холангитоподобные изменения при визуализации были описаны на фоне применения химиотерапевтическиъ средств, такими как 5-фтордезоксиуридин, после внутриартериальных (таргетных) инфузий в печени для лечения метастазов в ней.

Холангиопатия хорошо описана после злоупотребления кетамином, причем поражаются как мелкие, так и крупные протоки. Также сообщалось о вторичном склерозирующем холангите, связанном с другими лекарственными средствами, такими как метимазол и доцетаксел. Недавнее исследование холангиографии, выполненное на случайных пациентах с ЛПП, показало, что до 10% случаев ЛПП могут иметься вторичные склерозирующие холангитоподобные изменения на MРХПГ. Таким образом, наличие стриктур желчных путей у пациента с подозрением на ЛПП не исключает диагноза ЛПП и не обязательно является первичным склерозирующим холангитом, но может быть вторичным склерозирующим холангитом, вызванным лекарственной холангиопатией.

 

Таблица 3. Определения и типы лекарственных печеночных реакций

Вид ЛПП

Характеристика случая

Препараты, провоцирующие развитие данного ЛПП

Идиосинкразирующий (мимикрирующий) вид ЛПП

 

 

Неожиданная неблагоприятная печеночная реакция на фоне фармакологического действия вводимого препарата. Три модели ЛПП определяли с использованием самого раннего выявленного повышения уровня печеночных трансаминаз. Первоначально рассчитывается активность AЛT (у пациентов AЛT / верхний предел нормы (ВГН) AЛT) и активность ЩФ (у пациентов ЩФ / ВГН ЩФ). Затем определяется соотношение AЛT / ЩФ (R).

Гепатоцеллюлярное ЛПП: если только AЛT повышен в ≥5 раз от ВГН или R ≥5.

Холестатический вариант: только ЩФ повышается в ≥2 раза выше ВГН или R ≤2.

Смешанный вариант: от R> 2 до <5.

Хроническое ЛПП: ЛПП с острым проявлением, когда имеются признаки стойкого повреждения печени через> 1 год после его начала.

 

Противомикробные препараты: амоксициллин-клавуланат, эритромицин, флукоксациллин, интерферон альфа / пегинтерферон, изониазид, кетоконазол, миноциклин, невирапин, нитрофурантоин, пиразинамид, рифампицин, ко-тримоксазол и сульфонам.

Центральная нервная система: карбамазепин, хлорпромазин, дантролен, галотан, фенитоин и вальпроат. Сердечно-сосудистые: амиодарон, гидралазин, метилдопа, хинидин, статины (аторвастатин и симвастатин). Иммуномодуляторы: азатиоприн / 6-меркаптопурин, инфликсимаб, интерферон бета, метотрексат и тиогуанин. Противоопухолевые: бусульфан, флоксуридин и флутамид. Ревматологические: аллопуринол, ауронофин / золотые продукты, диклофенак, ибупрофен, нимесулид и сулиндак.

Эндокринные: анаболические андрогенные стероиды, эстрогены / прогестины и пропилтиоурацил.

Другие: дисульфирам и тиклопидин

 

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)

 

 

 

Полиорганная лекарственная гиперчувствительность с системными проявлениями.

 

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитон), миноциклин, аллопуринол, абакавир и невирапин.

 

Лекарственный аутоиммунный гепатит.

 

Пациент с острым ЛПП с серологическими и / или маркерами идиопатического аутоиммунного гепатита.

Диклофенак, галотан, индометацин, инфликсимаб, гепатит, гистологический метилдопа, миноциклин, нитрофурантоин и статины.

 

Вторичный склерозирующий холангит

 

 

 

Пациенты с острым ЛПП с гистологической и / или магнитно-резонансной холангиопанкреатографией, имеющие сходные клинические проявления с таковыми первичного склерозирующего холангита.

 

Амиодарон, аторвастатин, амоксициллин-клавуланат, габапентин, инфликсимаб, 6-меркаптопурин, севофлуран и венлафаксин.

 

Гранулематозный гепатит

 

 

 

Наличие при биопсии печени гранулем (очаговое накопление

лекарства в печени).

 

Аллопуринол, карбамазепин, метилдопа, фенитоин, модифицированных макрофагов), которые связаны с воздействием хинидина и сульфонамидов.

 

НАСГ

 

 

 

Клинический синдром быстрого развития печеночной и другой органной недостаточности, связанный с обширным микровезикулярным стеатозом.

 

Амиодарон, диданозин, ставудин, вальпроат и зальцитабин.

 

Лекарственная жировая болезнь печени

 

 

 

Неалкогольная жировая болезнь печени, обусловленная воздействием специфических лекарственных препаратов.

 

Метотрексат, 5-фторурацил, иринотекан, тамоксифен, кортикостероиды, ломитапид и мипомерсон.

 

Нодулярная регенераторная гиперплазия

 

 

 

Диффузная узелковость в печени с характерным расположением гепатоцитов в центре и на периферии клубочков.

 

Азатиоприн, бусульфан, блеомицин, циклофосфамид, хлорамбуцил, цистеин арабинозид, кармустин, доксорубицин, 6-тиогуанин и оксалиплатин.

 

Дуктопенический (синдром исчезающих желчных протоков) синдром

 

 

Хронический холестаз, связанный с потерей желчных протоков.

 

 

Азатиоприн, андрогены, амоксициллин-клавуланат, карбамазепин, хлорпромазин, эритромицин, эстрадиол, флукоксациллин, фенитоин, тербинафин и ко-тримоксазол.

 

Опухоли печени

 

 

 

Характеристики гепатоцеллюлярной аденомы или карциномы на основе установленных гистологических, компьютерных томографических или магнитно-резонансных изображений.

 

Анаболические андрогенные стероиды и оральные контрацептивы.

 

 

 

Таблица 4.Диф.диагностика идиопатического и лекарственного АИГ и распространенность различных вариантов аллелей.

Антитела

Частота встречаемости при АИГ

Частота встречаемости в здоровой популяции

ANA 1:60

ASMA

IgG>1,600мг/дл

Anti-LKM

68-75%

52-59%

86%

4-20%

15% (<40 ♀) – 24% (>40 ♀)

До 43%

5%

1%

Вид HLA

Частота встречаемости при ЛПП

Частота встречаемости в здоровой популяции

DRB1*15:01

B*57:01

А*31:01

DRB1*16:01-DQB1*05:02

А*33:01

 

 

 

В*35:02

 

57-67% (амоксиклав)

84-87% (флуксоциллин)

17% (карбамазепин)

25% (флупертин)

 

80%(тиклопидин), 50%(метилдопа), 50%(эналаприл), 43%(фенофибрат), 43%(тербинафин), 40%(серталин), 20%(эритромицин)

16%(миноциклин)

15-20%

6%

2%

1%

 

1%

 

 

 

0,6%

 

 

Таблица 5. Рекомендации по лечению иммуноопосредованного повреждения печени, вызванного ингибиторами иммунной контрольной точки

 

Рекомендации

Пробелы в знаниях

До начала терапии

Оцените исходные параметры печени и липидный спектр крови.

Проверьте на возможные сопутствующие факторы, такие как уже существующие

заболевания печени и наличие метастазов в печени, вирусные инфекции

(ВИЧ, HBV, HCV, HEV).

Исключить аутоиммунный гепатит и лежащие в его основе

аутоиммунные заболевания

Ограниченный опыт клинических испытаний у пациентов с АИГ.

Используйте персонифицированно.

Риск использования сопутствующих лекарств в зависимости от степени тяжести иммунитет-зависимой ЛПП (ИЗ-ЛПП) не

установлен.

Во время терапии

Мониторинг биохимических показателей печени каждые 2 недели в течение

первые 8-12 недель, а затем каждые 4 недели.

Если аномальные параметры печени, следуйте рекомендациям

 

Уровень 1:

AЛT ≤3 * ВГН

AСT ≤3 * ВГН

ОБ (общий билирубин) ≤1.5 * ВГН

ЩФ ≤2.5 * ВГН

Оценка: определить тип повреждения печени в соответствии с

биохимические показатели

R = (уровень AЛT / AЛT ВГН) / (уровень ЩФ / ЩФ ВГН)

R ≥5: Hep,

R = 2–5: Mix

R ≤2: Chol

Исключите НАСГ или другие заболевания печени (визуализационный метод обследования).

Уточнить алкогольный анамнез, онкопатологию. Обзор сопутствующих лекарственной терапии,

в том числе травяные добавки. Оценить для других IRAE.

Управление:

Если irAEs исключены, продолжайте терапию с тщательным наблюдением. Начать симптоматическое лечение.

Эпизод можно считать адаптивным ответом. Необходимо определить время для достижения разрешения состояния печени.

Уровень 2:

AЛT 3–5 * ВГН

AСT 3–5 * ВГН

ОБ 1.5–3.0 * ВГН

ЩФ 2.5–5.0 * ВГН

Оценка:

Аналогично 1 уровню.

Управление

Пропустить дозу и контролировать параметры печени, МНО и альбумин

дважды в неделю. Начать симптоматическое лечение. Если патологические печеночные

параметры сохраняются дольше 2 недель, на старте

подавить иммунитет и прекратить прием препарата. При

улучшении состояния на фоне приема кортикостероидов иммунотерапия может быть возобновлена.

 

Необходимо определить пороговое значение AЛT для оценки возможного ответа при ИЗ-ЛПП у пациентов

с или без измененных печеночных ферментов.

Уровень 3 or 4

Уровень 3:

AЛT 5–20 * ВГН

AСT 5–20 * ВГН

ОБ 3–10 * ВГН

ЩФ 5–20 * ВГН

Оценка:

Аналогично уровню 1 при ЛПП у пациентов с

заболеваниями печени или метастазы в печени. Биопсия печени для

исключения метастатической прогрессию и оценки степени тяжести.

Высокая доза, большая продолжительность лечения и индивидуальные особенности пациента

Выступают в качестве факторово риска гепатотоксичности.

Влияние иммуносупрессивного лечения на иммунные

ингибиторы контрольной точки и выживаемость пациента неизвестны.

Отсутствие критериев для выявления резистентных пациентов к

терапия кортикостероидами. Критерии отличия ИЗ- ЛПП от ЛПП

из-за гепатотоксичности принимаемого препарата.

Уровень 4:

AЛT >20 * ВГН

AСT >20 * ВГН

ОБ >10 * ВГН

ЩФ >20 * ВГН

Управление:

Прекратить иммунотерапию и контролировать параметры печени

и INR ежедневно. Срочная госпитализация, если диагностирована печеночная недостаточность (билирубин ≥2,5 мг / дл и / или МНО ≥1,5).

Прекратите дальнейшую иммунотерапию до устранения гепатотоксичности.

Рассмотрим постоянное прекращение иммунотерапии. Начать с

кортикостероидов (метилпреднизолон или эквивалент) в дозе

1-2 мг / кг / день в зависимости от тяжести. Если нет

ответ на кортикостероиды в течение 2–3 дней, микофенолят

мофетил следует добавлять по 1000 мг два раза в день.

Поддерживающая терапия.

Вывести гепатотоксичные препараты.

Если возникает стероидная рефрактерная гепатотоксичность, рассмотрите дополнительные возможности

иммуносупрессии: микофенолят мофетил, циклоспорин,

такролимус, антитимоцитарный глобулин (альтернатива первой линии

при непереносимости стероидов). Инфликсимаб не рекомендуется к использованию.

 

Hep- гепатоцеллюлярный тип;

Mix- смешанный;

Chol- холестатический;

irDILI- иммунитет-зависимое ЛПП (ИЗ-ЛПП);

 

Таблица 6. Показатели биохимии, используемые при подозрении на ЛПП.

Показатель

Возможные клинические проявления

Специфичность в отношении повреждения печени

АЛТ

 

 

 

АСТ

 

 

 

Общий билирубин

 

 

 

 

ЩФ

 

 

ГГТП

 

 

 

 

Глутаматдегидрогеназа

 

 

Альбумин

 

 

МНО

 

Креатинин киназа

Гепатоцеллюлярное повреждение

 

 

Гепатоцеллюлярное повреждение

 

 

Холестаз, нарушение поглощения, конъюгации или выведения, билиарная обструкция, гемолиз

 

Холестаз, инфильтративные заболевания, билиарная обструкция

Холестаз, билиарная обструкция

 

 

 

Гепатоцеллюлярное (митохондриальное) повреждение

Нарушение гепатоцеллюлярной функции

 

Нарушение гепатоцеллюлярной функции

Мышечное повреждение

Достаточно специфичное при >3ВГН(низкое содержание в тканях и мышцах по сравнению с печенью)

Неспецифичное (скелетные мышцы, сердце, поджелудочная железа, кровь)

Неспецифичное. 2 фракции: свободный и связанный билирубин

 

 

Неспецифичное (кости, слюнные железы, тонкая кишка, билиарный тракт)

Неспецифичное (почки, печень, поджелудочная железа, гастроинтестинальный тракт, легкие)

Специфичное (для диф.диагностики мышечного повреждения)

Недостаток питания, нефротический синдром, цирроз любой этиологии

Дефицит витамина К, антикоагулянты

Специфичное (для диф.диагностики мышечного повреждения)

 

 

 

Рисунок 2. Перевод слева направо сверху вниз

Ненормальные показатели биохимии крови/острый гепатит

Подозрение на ЛПП

Подтверждающие токсическое повреждение черты: вовлечение кожи; повреждение почек; предыдущие эпизоды ЛПП в анамнезе

Тщательный сбор анамнеза с записью начала и окончания терапии определенными лекарственным средством

Возможные ловушки: нехватка данных (доза, продолжительность воздействия), полифармакологическое воздействие, скрытые препараты и травяные лекарственные средства

Прекращение использование всех препаратов, кроме как по жизненным показаниям

Поиск потенциальных гепатотоксичных средств в списке назначенных

Вычисление типа ЛПП по биохимическим показателя:

Печеночный: R= ЩФ:ВГН/ЩФ:ВГН больше или равно 5

Смешанный вариант: R в диапазоне от 2 до 5

Холестатический: R= ЩФ:ВГН/ЩФ:ВГН меньше или равно 2

Исключение других причин повреждения печени

Вирусные инфекции (ВГА, ВГВ, ВГС, ВЭБ, ЦМВ, ВПГ), алкогольное повреждение печени, ишемическое повреждение печени, высокий титр аутоантител и IgG.

Опухолевая/доброкачественная обструкция желчевыводящих путей, ПСХ, ПБХ.

Рекомендовано выполнить биопсия в случае: отрицательные или неполный ответ на терапию, острые или хронические атипичные симптомы, сосудистые заболевания печени (асцит), высокий уровень фиброза печени, микровезикулярный стеатоз, АИГ.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 7. Исключение других заболеваний при диагностике ЛПП.

Заболевание

Показатели скринирования

Гепатит А, В, С, Е

 

 

ЦМВ, ВПГ (вирус простого герпеса), ВЭБ

 

АИГ

Алкогольный гепатит

НАСГ

Гипоксическая/Ишемическая гепатопатия

 

 

 

Заболевания ЖВП (желчевыводящих путей)

Болезнь Вилсона

Гемохроматоз

Дефицит альфа1- антитрипсина

 

IgM anti-HAV, HBsAg, IgM anti- HBc, ДНК ВГС, anti-HCV, РНК ВГВ, IgM и IgG anti-HEV, РНК ВГЕ

IgM и IgG anti-CMV, IgM и IgG anti- HSV, IgM и IgG anti- EBV

ANA, ASMA, total IgG,IgE, IgA

Алкогольный анамнез, ГГТП, MCV

УЗИ или МРТ

Анамнез заболевания; острая или хроническая СН, гипотензия, гипоксия, печеночная венозная окклюзия, УЗИ или МРТ

УЗИ или МРТ, ЭРХПГ если возможно

Церрулоплазмин

Ферритин, насыщение трансферрина железом

Альфа1- антитрипсин

 

Изменения  похожие на склерозирующий холангит были описаны с помощью методов визуализации после внутриартериальных инфузий химиотерапевтического средства 5-фтордезоксиуридин  для лечения метастазов в печени (249,254–256). Холангиопатия, небольшие изменения желчных протоков, а также холангиографические аномалии были зарегистрированы у пациентов  после злоупотребления кетамином. (246,247,256) Также сообщается о развитии вторичного склерозирующего холангита, связанного с приемом метимазола и доцетаксела ( 248 250).

В недавних исследованиях неселективных  пациентов с ЛПП  показало, что до 10% случаев ЛПП на МРХПГ имеют вторичные изменения подобные склерозирующему холангиту.(193) Таким образом, стриктуры желчных протоков у пациентов с подозрением на ЛПП не исключают возможности ЛПП и не обязательно являются первичным склерозирующим холангитом, но может быть проявлением вторичного склерозирующего холангита, вызванного лекарственной холангиопатией.

 

Рекомендации

УЗИ брюшной полости должно быть сделано всем пациентам с подозрением на ЛПП (лекарственное поражение печени).  При использование дополнительных методов визуализации опираются на клиническую картину. Оценка. Б

Доказательства: исследования уровня 2а (ретроспективные когортные исследования с однородностью)

Биопсия печени

Биопсия печени является неотъемлемой частью специальных исследований, проводимых клиницистами для установления диагноза при паренхиматозных заболеваниях печени; оно имеет ограниченную роль, когда имеет место типичные клинические проявления и диагностически важными считаются неинвазивные тесты. При подозрении на ЛПП следует незамедлительно принять решение о прекращении приема лекарственных средств, которые могли являться причиной ЛПП. Динамика состояния пациента после отмены препарата сама по себе информативна и является частью оценки причины ЛПП. При хронических паренхиматозных заболеваниях печени, биопсия печени использовалась в течение десятилетий для оценки стадии (фиброза)? повреждения печени; с недавним внедрением в клиническую практику неинвазивных маркеров фиброза печени, прогнозирование и мониторинг хронических заболеваний печени стали меньше зависеть от серийной биопсии печени. Однако, ЛПП, имеет общие клинические проявления, характерные для других паренхиматозных заболеваний печени и т.к. ЛПП не имеет точных диагностических тестов, то, следовательно, гистология печени может обеспечить дополнительную информация и помощь в процессе постановки диагноза (196).

Когда сталкиваются с острым гепатитом, в подавляющем большинстве случаев с помощью специфических серологических маркеров можно выявить острый вирусный гепатит, а исключить билиарную обструкцию позволят различные методы визуализации. Однако диагноз АИГ устанавливается с использованием комбинации сывороточных и генетических маркеров, а также гистологии печени. Следовательно, биопсия печени может быть оправдана, когда она проводится, чтобы дифференцировать ЛПП от АИГ; принимая во внимание, что клиницисты часто сталкиваются с такой диагностикой головоломкой: высокая распространенность АNА(15–24%), ASMA (до 43%), анти-LKM, 1%, и повышение уровня иммуноглобулина G(5%) среди бессимптомных пациентов(257–259)

В 9% случаев ЛПП невозможно дифференцировать от АИГ, даже после подробных исследований (171), и 9% случаев АИГ были вызваны лекарственными средствами; 170 обе эти группы заболеваний классифицируются как лекарственно-ассоциированный АИГ. Даже если у пациентов с лекарственно-индуцированным острым АИГ из-за диагностической неопределенности была начата иммуносупрессивная терапия, лечение может быть безопасно отменено после устранения острого повреждения печени, 174 в то время, как у пациентов с идиопатическим АИГ при полной отмене иммунодепрессивной терапии наблюдался рецидив заболевания 175.

В небольшом сравнительном исследовании, включающем 35 случаев ЛПП и 28 случаев АИГ, гепатоцеллюлярный холестаз и портальное скопление нейтрофилов свидетельствовали о ЛПП, в то время как наличие фиброза наводило на мысль о АИГ.260 В другом исследовании с использованием двойного иммуногистохимического окрашивания биопсии печени, было описано портальное воспаление с  инфильтрацией в 32 острых случаях ЛПП и в 25 случаях острого повреждения печени вследствие другой этиологии (в том числе 9 случаев АИГ), портальные инфильтраты при ЛПП были представлены преимущественно цитотоксическими (CD8 +) Т-клетками, в то время как при АИГ были преимущественно зрелые В-клетки (CD20 +) (261).

Обзор статей биопсии печени 249 пациентов с ЛПП из проспективного контингента населения показали, что при гепатоцеллюлярном типе повреждения печени имеет место более выраженное воспаление и гибель гепатоцитов, в сравнении с холестатическимтипом, где наблюдается застоя желчи и недостаточность протоков. (168) Кроме того, печеночная недостаточность и смерть (n = 46) были связаны с относительно высокой  степенью некроза и стадией фиброза, микровезикулярным стеатозом и протоковой реакцией, в то время как у лиц с более легкой формой ЛПП чаще встречались эозинофилы и гранулемы. Подобные наблюдения были сделаны и ранее; при биопсии печени эозинофилия была связана с более высокой скоростью восстановления после ЛПП, в то время как наличие некроза было связано с более низкой частотой выживаемости(262). Аналогичным образом, признак утраты желчных протоков у пациентов с острым ЛПП (обычно с холестатической клинической картиной) указывает на развитие синдрома исчезающих желчных протоков с прогрессирующим холестазом, приводящим к печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени или приводящей к смерти. (263) Гистологические особенности, которые указывают на прогноз при ЛПП, представлены в таблице 8.

 

Таблица 8. Гистологические признаки, оценивающие прогноз

Особенности, связанные с легким или умеренным повреждением печени

Особенности, связанные с серьезным повреждением печени, трансплантацией печени или смертью

Наличие гранулем

Эозинофильная инфильтрация

Нейтрофильное воспаление

Наивысшая степень некроза
Наивысшая степень фиброза
Холангиолярный холестаз
Реакция протоков

Портальная венопатия

Микровезикулярный стеатоз

 

Рекомендации

Оценка D. Доказательства: Уровень 5 (мнение эксперта)

Доказательства: исследования уровня 4 (исследования типа «случай-контроль» с независимым эталонным стандартом)

Методы и оценка достоверности причинно-следственной связи

Систематическая оценка важна, чтобы с уверенностью уметь связать повреждения печени с лекарственной терапией. В процессе оценки участвуют осведомленность врача о связи конкретного препарата с клинической картиной, исключение альтернативных причин, которые могут привести к аналогичному повреждению печени и объективное взвешивание косвенных доказательств. Этот процесс, который обеспечивает структуру и объективность, был назван оценка достоверности причинно-следственной связи, и он стал стандартным методом диагностики  ЛПП. За последние десятилетия был разработан ряд методов оценки причинно-следственных связей, характерных для ЛПП, они основаны на модели «дерева решений» или байесовской модели, несмотря на то что они основаны на здравых принципах, (264) они не были официально утверждены.

        Совет международных организаций медицинских наук (CIOMS) шкала

Этот метод оценки причинно-следственной связи, также называемый RUCAM (по имени ведущего фармацевтического препарата Roussel-Uclaf) включает взвешенную оценку случая ЛПП в соответствии с 7 различными критериями: временной интервал от начала приема или отмены препарата до начала проявлений ЛПП, факторы риска, динамику состояния пациента после отмены препарата, прием других лекарственных препаратов, исключение иных этиологических факторов повреждения печени, вероятность лекарственной реакции с учетом указаний в инструкции к препарату и ответ на повторное назначение препарата. Общая оценка, полученная (от 9 до +10) из суммирования баллов по отдельным критериям классифицирует взаимосвязь с ЛПП как высоко вероятную (> 8), вероятную (6–8), возможную (3–5), маловероятную (1–2) или исключенную (≤0).(63)   

CIOMS был первоначально опробован на когорте пациентов с доказанным ЛПП, а также на случаях, не связанных с ЛПП. Шкала не может использоваться в 3–24% случаев из-за неадекватной информации при ретроспективной оценке случаев (международный консорциум ЛПП, неопубликованные данные); его последовательное применение может быть улучшено и неопределенность уменьшена за счет четкого определения терминов и согласования критериев до его использования. Общая ценность, добавленная критерия фактора риска к шкале, является неопределенной. Хотя в клинических исследованиях этот метод широко не используется, в большинстве исследований шкала CIOMS используется для определения случаев ЛПП и критериев включения. Несмотря на свои ограничения, шкала CIOMS обеспечивает определенную степень объективности и систематическую оценку вероятности рассматриваемого события как ЛПП (265). Американская коллегия гастроэнтерологов рекомендует шкалу CIOMS в качестве руководства для оценки пациентов с подозрением на ЛПП (266). Международная рабочая группа в настоящее время пересматривает инструмент, чтобы устранить ограничения шкалы CIOMS в ее нынешнем виде и повысить ее надежность.

 

Клиническо-диагностическая шкала (CDS)

Это относительно простая система подсчета баллов(267). Два критерия шкале CIOMS, факторы риска и сопутствующие лекарства, не рассматриваются в CDS; напротив, отдельные критерии приписывают баллы наличию внепеченочных проявлений (считается, что они отражает основные иммунные механизмы). Оценка причинно-следственной связи устанавливается в соответствии с окончательной суммой баллов: определенная лекарственная гепатотоксичность (оценка> 17), вероятная (оценка 14–17), возможная (оценка 10–13), маловероятная (оценка 6–9) и исключено (оценка <6). CDS была проверена на реальных и вымышленных случаях и мнении группы экспертов как золотого стандарта.

 

Хотя 2 шкалы в целом коррелируют в классификации событий связанных с ЛПП, 3 экспертами были обнаружены 268 расхождений, превышающих уровень 1 категории, у 31% пациента в систематическом сравнении, включающем 215 случаев предполагаемого ЛПП (185 классифицированы как ЛПП и 30 нелекарственноиндуцированное повреждение) (269). Шкала CIOMS показала лучшие результаты в случаях, которые считались ЛПП с высокой вероятностью или вероятностью, и ее соответствие с экспертной оценкой было выше, чем в CDS.

 

Структурированный процесс экспертного заключения

The DILIN разработал процесс, при котором опытные гепатологи оценивали проспективно собранные клинические и лабораторные данные из случаев предполагаемого ЛПП, классифицировали вероятность проявления ЛПП. (270) После оценки вероятность события, являющегося ЛПП, была описана с использованием как процентного показателя, так и описательной правовой терминологии как определенной (> 95%вероятность), высокая вероятность (75–95%), вероятная (50–74%),возможно (25–49%) или маловероятно (<25%). По сравнению с CIOMS, структурированное экспертное мнение дало более высокие показатели индивидуального согласия и оценки вероятности, хотя авторы признали, что существенная изменчивость между наблюдателями сохранялась в двух методах. Однако этот метод оценки причинно-следственной связи не был подтвержден извне. Принимая во внимание тот факт, что CIOMS выявляет случая ЛПП из признанных лекарств, и его способность оценивать  вторичные взаимодействия с новыми молекулярными препаратам неизвестна, экспертное мнение остается основой для оценки причин возникновения неблагоприятных реакций печени, которые не были полностью описаны.


Рекомендация  

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2b (исследовательская когортные исследования с хорошими эталонными стандартами)

 

Рецидивирующие ЛПП и другие нежелательные реакции при повторном назначении препарата

Когда  проявления ЛПП уменьшаются, пациент может снова подвергнуться негативному воздействию того же препарата, обычно непреднамеренно. Это называется нежелательной реакцией при повторном назначении препарата и, если после этого следует рецидив острого гепатита, это является сильным аргументом, указывающим на влияние препарата в развитии повреждения печени. На самом деле, возобновление нежелательной реакции при повторном введении препарата в настоящее время является самым сильным доказательством в экспертной оценки причинно-следственной связи с ЛПП.(272). Особенности лекарственного препарата и реакции макрорганизма, такие как суточная доза препарата более 50 мг/сут, повышение AЛТ на этапах клинического испытания препарата, частые иммуноаллергические реакции, ассоциированные с аллелями HLA, образование активных метаболитов ЛС, риск митохондриального повреждения и умеренное ингибирование BSEP in vitro являются факторами риска развития повторных нежелательных реакций со стороны печени (273).

       Возобновление нежелательной реакции зависит от уровня повышения аминотрансферазы при возобновлении приема препарата. По общему соглашению в настоящее время она определяется как AЛТ> 3 ВГН.(273) Тем не менее, хорошо известно, что большинство случаев повышение аминотрансферазы при воздействии лекарств является временным и даже обратимым, несмотря на продолжение действия лекарств из-за высокой адаптационной способности гепатоцитов и иммунной системы на химическое воздействие. Таким образом, многие эпизоды нежелательных реакций, вероятно, остаются незамеченными. Тем не менее, реакция повреждения печени на повторное воздействие препарата плохо зафиксирована из-за предвзятого отношения к сообщениям о случаях нежелательных реакций на ЛС, так как данные об отсутствии реакции обычно не фиксируются.(231)

Важно отметить, что повторные нежелательные гепатоксичные реакции пациента,  вызванные прием лекарственного средства, традиционно рассматривались как нежелательная практика с потенциально серьезными последствиями, поскольку иногда это приводит к быстрому, прогрессирующему повреждению печени или даже к молниеносной печеночной недостаточности.(274). Умышленное повторное назначение препарата вряд ли связано с ЛПП, в большей степени влияет непреднамеренное повторное применение. 

Противотуберкулезные препараты в основном рассматриваются в качестве примеров основных незаменимых лекарств с неоднократными попытками повторного применения. В 2 независимых проспективных контролируемых клинических испытаниях с участием в общей сложности 220 пациентов с предшествующим ЛПП, связанным с терапией противотуберкулезными препаратами, которые были повторно оспорены с различными схемами противотуберкулезных препаратов, включая изониазид или рифампин, с пиразинамидом или этамбутолом или без него, частота гепатотоксичных реакций составляла 0–24% без рецидив повреждения печени при исключении пиразинамида(.275). На риск рецидива не повлияло ни исходное ЛПП, ни различия в частоте повторных заболеваний, наблюдаемых при одновременном или последовательно введенных лекарствах.(276)

        Аналогичным образом, все чаще в проспективных исследованиях онкологических препаратов оценивается развитие нежелательных реакций при повторном введении ЛС, которые эффективны в ингибировании опухолевых злокачественных клеток рака, но несут значительный риск гепатотоксичности. Например, комплексный анализ исследований пазопаниба во II и III фазах показал, что 103 пациента из 2080, у которых развилось повреждение печени без признаков гиперчувствительности к коммпонентам препарата и с положительной реакций после отмены препарата, продолжили принимать препарат из-за предполагаемой клинической пользы; 62 (60%) пациента продемонстрировали адаптацию (отрицательная реакция на введение препарата) и 39 (38%) показали рецидив повреждения печени. Ни у одного из пациентов не развилось тяжелое повреждение печени и возобновление нежелательных реакций (227).
          В клинической практике данных мало. В ретроспективном анализе GlaxoSmtihKline (GSK) за 1958–2007г  всесторонний поиск побочных реакций выявил 88  нежелательных реакций на ЛС, согласно определенным биохимическим критериям. Большинство нежелательных реакций, связанных с  лекарственными препаратами были непреднамеренными и включали в себя самостоятельное назначение медикаментозных препаратов и контролируемое повторное применение (по нераскрытым причинам) в разных отделениях больницы. (278). Ведущие классы лекарств, при использовании которых сообщалось о положительных случаях на ЛС были: антибиотики (24%), противовирусные препараты (15%), азатиоприн (16%) и антагонисты H2 рецепторов (10%). Амоксициллин-клавуланат был наиболее распространенным препаратом, вызывавшим нежелательные реакции.

      В проспективном испанском реестре ЛПП 33 из 520 случаев ЛПП были случаи непреднамеренного повторного применения провоцирующего лекарственного средства после первичного эпизода ЛПП и 31 слачай (6% от общего числа зарегистрированных случаев) согласно критериям нежелательной реакции на ЛС с развитием ЛПП (удвоение AЛТ и ЩФ при гепатоцеллюлярном и холестатическом / смешанной типе повреждений печени, соответственно). Ведущая роль в развитие ЛПП отводится антибиотикам (26%), за которыми следуют препараты для лечения нервной системы и сердечно-сосудистые препараты (по 16% соответсвенно). Амоксициллин-клавуланат единственный наиболее часто используемый препарат. В этой группе у пациентов с положительной реакцией на лекарственные средства развивалось повреждение печени в среднем менее чем за половину времени от первоначального эпизода ЛПП, преобладали гепатоцеллюлярный тип повреждения (71%), часто с проявлениями желтухи (64%) и признаки гипергеактивности (39%). 13% случаев ЛПП в результате повторного назначения препарата  привели к смерти или трансплантации печени(279).

Термин рецидивирующее ЛПП ограничен последовательными эпизодами повреждения печени, вызванное различными препаратами у данного человека. В испанском регистре ЛПП были исследованы частота и характеристики рецидивирующих ЛПП. У 9 пациентов из 742 (1,21%) были доказаны 2 эпизода ЛПП, вызванных различными лекарственными средствами. В 4 случаях гепатотоксичность была связана со структурно родственными препаратами, а в дополнительных 2 случаях – препаратами cо схожими терапевтическими мишенями. Все, кроме 1 пациента, имели гепатоцеллюлярный тип повреждения печени, и тип повреждения был одинаковый в обоих эпизодах ЛПП. Интересно, что 4 случая были связаны с АИГ во втором эпизоде ЛПП.(230)

 

Утверждение

Доказательства: исследования уровня 2b (экстраполяция когортных исследований с хорошими эталонными стандартами)

 Стр. 24

 

Рекомендации

Доказательства: исследования уровня 1b (проверка когортных исследований с хорошие эталонные стандарты)

 

Генетическое тестирование

Генетические исследования с оценкой участия генов, ответственных за синтез белков, обеспечивающих лекарственный метаболизм, и полногеномный поиск ассоциаций

(Genome-Wide Association Studies, GWAS) позволили обнаружить значительные взаимосвязи с локусами HLA, они ответственны за развитие ЛПП. В то время как гены- кандидаты были сосредоточены в SNP генах, участвующих в путях метаболизма и выделения лекарств, GWAS идентифицировал ключевые аллели HLA, которые влияют на восприимчивость к ЛПП, вторичную по отношению к ряду лекарств с широким спектром химического строения. Есть более 15 используемых в настоящее время препаратов, где HLA генотип или гаплотип увеличивает восприимчивость к развитию ЛПП, и некоторые из этих ассоциаций являются сильными с высоким показателями относительного риска.

Редкость возникновения ЛПП в отношении данного препарата означает, что многие из этих аллелей HLA имеют отрицательное прогностическое значение> 95% (283). Следовательно, генетические тесты могут быть использованы для исключения диагноза ЛПП или для исключения конкретного препарата в качестве этиологического агента, когда более чем одно ЛС потенциального может вызвать ЛПП. Опубликованные отчеты о случаях ЛПП демонстрируют примеры эффективного использования генетических тестов в клинической практике.(284,285)

 

Хотя исключение альтернативных причин поражения печени является важным компонентом оценки причинно-следственных связей при подозрении на ЛПП, генотипирование HLA в комбинации с другими методами может подтвердить диагноз ЛПП. Существуют важные «перекресты» между ЛПП и АИГ; в обычной клинической практике сочетание клинических симптомов, серологических, гистологических параметров, а также генетических тестов рассматриваются при постановке диагноза АИГ как ни одна из индивидуальных особенностей, а является патогномоничным для АИГ(286) В частности, тип HLA индивидуума был компонентом первоначальной оценки Международной группы по АИГ (2870, хотя упрощенные критерии (288) чаще используются в обычной клинической практике. В недавних общенациональных когортных исследованиях с участием 1267 пациентов с АИГ, только у 65% из них первоначальные критерии Международной группы АИГ соответствовали упрощенным Международным критериям по АИГ.(169) Следовательно, когда у пациента, с подозрением на ЛПП, также положительны 1 или более специфичных для печени аутоантител (ANA, ASMA, anti-LKM) или если у него повышенные иммуноглобулины, носительство специфических аллелей HLA DRB1 * 03: 01 или * 04 : 01 (первый встречается в 27–32% случаев АИГ и 13–15% в контрольной группе). (289) поддерживает диагноз АИГ.

И наоборот, обнаружение определенного аллеля HLA, который был связан с гепатотоксичностью по отношению к конкретному препарату, который принимает пациент, должен в равной степени поддерживать диагноз ЛПП. Таблица 4 иллюстрирует, что результат гистогенетического теста у пациентов с подозрением на наличие ЛПП из-за приема специфических препаратов (связанный с носительством  специфических аллелей  у пациентов с ЛПП по сравнению с группой сравнения) сопоставим с результатами серологических тестов, использованных для постановки диагноза АИГ.(80,81,84,290–292). Например, положительные тесты на HLADRB1 * 15: 01- при подозрении на ЛПП, вызванное амоксициллин-клавуланатом, HLA-B *57: 01 при подозрении на флуклоксациллин-ассоциированное ЛПП и HLA-B*35:02 в случае реакции ЛПП на миноциклин, сопоставимо с  ANA, иммуноглобулином G и анти-LKM антителами, соответственно, в случае подозрения АИГ. Учитывая важность клинического решения, о пожизненном отказе от эффективного лекарства для пациента и / или начала долгосрочного иммуносупрессивного лечения, включение генетических тестов в диагностический список (армаментарий) оправдано и повысило бы точность и уверенность в диагнозе.

Генотипирование HLA широко доступно и выполняется регулярно до трансплантации; даже типирование высокого разрешения выполняется до трансплантации костного мозга. Его использование в качестве диагностического теста для оценки возможного ЛПП в принципе было бы аналогично включению информации о наличии или отсутствии аллелей HLA DRB1 * 03: 01 и * 04: 01 в пределах международных критериев АИГ. Быстрая готовность генетического теста возможно для ускоренной диагностики; в условиях генотипирования HLA-B * 57: 01 до назначения абакавира для лечения ВИЧ-инфекции генотипирование может быть выполненным в течение 1 дня после получения образца; (293) протоколы коммерчески доступны. Использование этого метода на общенациональной основе в Канаде стоит примерно 60 канадских долларов за образец. (294)

 


Рекомендации  

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 1 (валидация высококачественные исследования типа «случай-контроль».

Доказательства: Уровень 5 (экспертное мнение, основанное на первых принципах)

 

Новые биомаркеры

В последнее время предпринимались усилия в основном со стороны государственно-частных партнерств, таких как консорциум IMI Safer and Faster Evidence-based Translation (SAFE-T) вместе с Critical Path Консорциум по прогнозированию безопасности института (C-Path PSTC) и американская группа DILIN для разработки и новой оценки безопасности печеночных биомаркеров, которые превосходят современные стандартные маркеры с точки зрения чувствительности, специфичности и прогностичности. Из новых маркеров, исследованных IMI SAFE-T и PSTC, ряд параметров (подробнее см. раздел «Определение DILI в клинических испытаниях») недавно получило нормативную поддержку от обоих EMA и FDA для более систематического использования в исследовательских целях,(96 297) что в конечном итоге позволит полностью квалифицировать наиболее перспективные маркеры. После получения оценки в контролируемых испытаниях, нормативное руководство также должно будет учитывать новые маркеры и включать их в существующие рекомендации.

 

Несколько новых биомаркеров были изучены в контексте ЛПП, индуцированного ацетаминофеном(298) Поражение печени, индуцированное ацетаминофенином приводит к онкотическому некрозу гепатоцитов. MicroRNA-122 (miR122) является специфичной для гепатоцитов микроРНК, которая повышается в плазме пациентов в течение нескольких часов после передозировки ацетаминофена и и было показано, что он предсказывает последующее начало повреждения печени в ранний момент времени до повышения АЛТ (299) У мышей, mir-122 и mir-192, содержащимися в тканях печени, демонстрируют зависимые от дозы и воздействия изменения в плазме, которые параллельны уровням аминотрансфераз в сыворотке крови и гистопатологической картине – дегенерации печени(300). При повреждении печени, вызванном ацетаминофеном, miR-122, miR-192-5p и другие miRNAs повышены, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, могут ли вызванные лекарственными средствами патогномоничные «сигнатуры» циркулирующих miRNAs служить диагностической «жидкой биопсией»(301)

В частности, в контексте ОПН, индуцированной ацетаминофеном, митохондриальный матриксный фермент глутаматдегидрогеназа (ГДГ), фрагменты митохондриальной ДНК и ядерной ДНК (нДНК) являются механистическими биомаркерами повреждения митохондрий, которые предсказывают исход, то есть выживаемость против не выживания. (302) C-Path PSTC была проведена полная нормативная оценка ГДГ в качестве биомаркера, для подтверждения или исключения гепатоцеллюлярного повреждения в случаях, когда наблюдается повышение АЛТ из возможных внепеченочных источников, таких как мышцы. Группа белков высокой  с высокой мобильностью (HMGB1) явлется связывающим хроматин белком, высвобождаемым некротическими клетками, которые нацелены на Toll-подобные рецепторы и рецептор для продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE), таким образом, действуя как молекулярный паттерн, связанный с повреждением молекулы.303 Другим маркером иммунной активации является рецептор 1 колониестимулирующего фактора макрофагов (MCSFR1). У пациентов DILIN, изученных в рамках консорциума IMI SAFE-T, MCSFR1, цитокератин K18 и остеопонтин были идентифицированы как биомаркеры, которые предсказывают неблагоприятный прогноз при остром ЛПП, то есть трансплантацию печени или смерть от печеночной недостаточности. (241,295) Будет требоваться дальнейшее подтверждение прогностической ценности этих биомаркеров для получения уровня доказательств, необходимых для полной квалификации их в качестве биомаркеров безопасности печени.

Глутатион-S-трансферазы (GST) являются ферментами детоксифицирующей фазы II, которые метаболизируют реактивные метаболиты. Данные из Испанского регистра ЛПП предполагают, что полиморфизм гена GST связана с чувствительностью к гепатотоксичности, вызванной несколькими препаратами. (304) GSTa составляют 5-10% от общего количества растворимых в печени белков и до 90% всей глутатион-S-трансферазы в печени и экспрессируются в цитоплазме и ядре гепатоцитов по всей центролобулярной зоне. (305) У крыс, подвергшихся воздействию различных гепатотоксикантов, было показано, что GSTa имеет более высокую специфичность и чувствительность по сравнению только с AЛТ(305). Пациенты с передозировкой ацетаминофена показывают повышенные уровни GSTa раньше, чем АЛТ.Также GSTa в качестве биомаркера  может предложить лучшую оценку быстрых изменений при повреждении печени из-за более короткого периода полувыведения GSTa по сравнению с AЛТ или AСТ.(306)

 

Утверждение

Доказательства: экстраполяция с уровня 2c (механистические исследования

и результаты исследований) исследования.

 

 

Прогноз и естественное течение заболевания

Степень тяжести

Оценка степени тяжести зависит от наличия клинически очевидных симптомов (желтуха, энцефалопатия, кровотечение, вызванное коагулопатией, асцит). Менее специфические симптомы, такие как усталость, слабость, анорексия, тошнота, рвота, лихорадка, озноб, боль в животе, зуд, кожная сыпь и т. д. также следует учитывать, так как было показано, что такие симптомы влияют на риск неблагоприятного исхода. (307, 308) Аналитические тесты, включая общий и конъюгированный билирубин, тесты на свертываемость крови (МНО, фактор V, протромбиновое время) и гипоальбуминемия также должны учитываться при оценке степени тяжести, при которой МНО является особенно важным.(160 309 310). Уровень повышения ферментов печени недостаточен, чтобы отразить тяжесть повреждения печени. Однако известно, что повышенные аминотрансферазы в сочетании с желтухой отражают более высокий риск тяжелого исхода. На это указывал Хайман Циммерман несколько десятилетий назад и что стало основой для «Закона Хая» (более подробное определение «Закона Хая» см. в разделе «Диагностика ЛПП в клинических исследованиях»). Различные крупные исследования ЛПП в США и Европе подтвердили «закон Хая» и продемонстрировали что у пациентов с гепатоцеллюлярным повреждением и желтухой уровень смертности / трансплантации печени превышает 10%. (14,16,20,48)

 

Были предложены две последние классификации тяжести ЛПП. (Таблица 9). Индекс тяжести, использованный в проспективном исследовании DILIN, состоит из 5 степеней (легкий, умеренный, умеренно-тяжелый, тяжелый и смертельный) и оценивает необходимость госпитализации.

Между тем, индекс тяжести Международной рабочей группы экспертов ЛПП учитывает только 4 степени (легкая, средняя, тяжелая и смертельная / трансплантация). Эта классификация не учитывает госпитализацию из-за существенной изменчивости показаний к госпитализации между различными больницами/медицинскими организациями. Тем не менее, группа экспертов за этой шкалой индекса признает социально-экономические последствия, которые могут быть связаны с (длительной) госпитализацией.(160)

 

 

Таблица 9. Классификация ЛПП по степени тяжести

Категория

Тяжесть

Описание

Американская схема ЛПП (310)

1

 

 

Легкая

 

 

 

Повышение АЛТ и/или ЩФ, но билирубин общ. <2.5 мг/дл и МНО <1.5

 

2

Умеренная

 Повышение АЛТ и/или ЩФ,  общ. билирубина >=2.5 мг/дл или МНО  >=1.5

 

3

 

Умеренно-тяжелая

 

Повышение АЛТ, ЩФ, общ.билирубина и/или МНО  и госпитализация или продолжающаяся госпитализация из-за ЛПП

4

Тяжелая

 

Повышение АЛТ и/или ЩФ и общ.билирубина >=2.5 мг/дл и хотя бы 1 из следующих критериев:

- печеночная недостаточность (МНО> 1,5, асцит или энцефалопатия)

- другая органная недостаточность из-за ЛПП

 

5

Фатальная/крайне тяжелая

Смерть или пересадка печени из-за ЛПП

Международная рабочая группа экспертов (160)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

Легкая

АЛТ>=5 или ЩФ>=2 и общ.билирубин <2 х ВГН

2

 

Умеренная

 

 

АЛТ>=5 или ЩФ>=2 и общ.билирубин >=2 х ВГН или симптоматический гепатит

3

 

 

 

Тяжелая

 

 АЛТ>=5 или ЩФ>=2 и общ.билирубин >=2 х

 ВГН или симптоматический гепатит и 1 из следующих критериев:

- МНО ≥1,5

- Асцит и / или энцефалопатия, длительность заболевания <26 недель и отсутствие основного цирроза

- Другая органная недостаточность из-за ЛПП

4

Фатальная/ трансплантация

 

Смерть или пересадка печени из-за ЛПП

ЩФ –щелочная фосфатаза,  АЛТ-аланинаминотрансфераза, МНО-международное нормализованное отношение, ВГН-верхняя граница нормы

 

 

Хроническое ЛПП

Подавляющее большинство пациентов с ЛПП выздоравливают клинически с нормализацией показателей печени. Тем не менее, с течением времени повреждение печени приводило к хроническому заболеванию печени и в редких случаях развитию цирроза печени. Некоторые препараты, вызывающие холестатический тип повреждения, были связаны с развитием синдрома исчезающих желчных протоков с длительным персистирующим холестатическим повреждением и иногда нарушением функции печени с желтухой. Ретроспективная анализ 33 случаев вероятного  ЛПП с клиническими симптомами и гистологической картиной выявил постоянные нарушения в биохимических показателях печени и признаки хронического заболевания с помощью методов визуализации в 13(39%)случаев этих пациентов.(61) Однако эти пациенты были идентифицированы с помощью гистологической базы данных, с потенциальным систематической ошибкой выбора, поскольку  пациентам с медленным улучшением печеночных тестов вероятнее всего, будет выполнена биопсия печени. О печеночной декомпенсации и / или связанных с печенью заболеваемости и смертности не сообщалось. Кроме того, большинство пациентов с длительным течением (86%) имели холестатический / смешанный тип поражения печени, когда у всех, кроме 1 пациента, нормализовалось состояние печени при последнем осмотре и после этого не было признаков повреждения печени (61). Среди пациентов, набранных проспективно в испанском реестре ЛПП, развитие хронического повреждения печени наблюдалось у 28 из 493 (5,7%), при холестатическом / смешанном типе повреждения печени у пациентов чаще развивалось хроническое заболевание печени.  

 

Под определение хронического повреждения печени в этом исследовании попадало стойкое нарушение печеночных тестов более чем через 3 или 6 месяцев после прекращения медикаментозной терапии у пациентов с гепатоцеллюлярным и холестатическим / смешанным типом повреждения, соответственно (54). Аналогично, в ретроспективном одноцентровом исследовании 6% пациентов с диагнозом ЛПП имели постоянные отклонения биохимических показателей печени после медианного наблюдения 48 месяцев.(60) Последующее исследование пациентов с DILI, которые имели острый DILI и сопутствующую желтуху (среднее наблюдение 10 лет), выявило, что развитие клинически значимого заболевания печени после тяжелого DILI было редким. В этом исследовании в общей сложности 23 из 685 (3,4%) пациентов с ЛПП, которые имели в анамнезе эпизод острого ЛПП, были госпитализированы по поводу заболевания печени, а у 5 была связанная с поражением печени летальность, в течение периода наблюдения(59) У 5 из 8 пациентов с циррозом был криптогенный цирроз, в котором могло сыграть роль ЛПП. В соответствии с отчетом Aithal и Day значительно большая продолжительность медикаментозной терапии до выявления ЛПП наблюдалась у пациентов с заболеваемостью и смертностью, связанные с печенью (59, 61).

 

В исследовании 598 проспективно выявленных случаев ЛПП в США, проведенной в группе US DILIN, у 18,9% пациентов наблюдались признаки постоянного повреждения печени, при этом хроническое ЛПП определялось как повышение печеночных тестов, гистологические или радиологические признаки продолжающегося повреждения печени через 6 месяцев после включения в исследование. Независимыми факторами риска для хронического ЛПП были афро-американская раса, более высокие значения ЩФ, предшествующее заболевание сердца или злокачественная опухоль, требующая лечения(55). В соответствии с предыдущими исследованиями, длительность лечения имеющего отношения препарата была значительно больше у пациентов с признаками хронизация заболевания и хроническое течение болезни чаще встречалось у пациентов с холестатическим типом повреждения печени. Точно так же пациенты с персистирующим повреждением печени в течении 12 месяцев чаще были пожилыми пациентами  с холестатическим поражением печени. (55) Различные определения хронического ЛПП привели к тому, что испанский регистр ЛПП проанализировал время нормализации печеночного профиля у 298 пациентов с ЛПП, чтобы определить лучшую точку отсчета хронического заболевания. Полное разрешение было достигнуто у 92% пациентов ≤1 года после диагностирования ЛПП, предполагая, что 1 год является наилучшей точкой отсчета для определения хронического ЛПП или длительного выздоровление. Следовательно, 25 (8%) пациентов с ЛПП были признаны страдающими хроническим ЛПП в этой когорте исследования. Гистологическое исследование у этих пациентов продемонстрировало 7 случаев с циррозом и 2 с поражением желчных протоков. Было установлено, что пожилой возраст, наличие дислипидемии и более тяжелый эпизод ЛПП являются независимыми факторами риска в этом исследовании.   В отличие от предыдущих исследований, тип повреждения печени не был признан фактором риска для хронического ЛПП. (58)

У меньшинства пациентов с лекарственно-индуцированным холестазом может происходить прогрессирующая дуктопения (потеря желчных (межлобулярных) протоков). При «исчезновении» желчных протоков в более чем 50% портальных областях (что является редким и тяжелым осложнением ЛПП) требуется биопсия печени для дифдиагностики. Среди 363 пациентов с ЛПП, включенных в исследование DILIN в США в течение 10-летнего периода, 26 человек (7%) с дуктопенией подвергались биопсии печени, у 14 пациентов из этой группы тяжесть заболевания варьировалась от умеренной до тяжелой (<50% портальных областей с желчевыводящими путями) и у 12 наблюдалась относительно небольшая дуктопения (легкая степень) (263). Распространенность дуктопенической формы ЛПП, вероятно меньше, чем определено в исследованиях DILIN, проводимыми третичными региональными центрами. В целом прогноз для пациента при дуктопении является неблагоприятным. У пациентов с дуктопенической формой ЛПП смертность наблюдалась в 19% случаев по сравнению с 6,2% пациентов без дуктопении, в то время как потребность в трансплантации печени наблюдалась у 8% пациентов с дуктопенической формой ЛПП против 4% ЛПП без дуктопении (263). Многие препараты (включая VBDS), приводящие к развитию дуктопенической формы ЛПП, имеют широкую доказательную в базу из разных источников (311-315).

 

Цирроз печени (в качестве исхода ЛПП) встречается в результате применения широкой группы препаратов. Наиболее часто в качестве этиологического фактора выступает метотрексат. Информация о прогрессировании острого лекарственного гепатита в цирроз печени представлена в основном единичными случаями (316- 321) или небольшой группой пациентов в обширном когортном исследовании ЛПП (55, 58, 59). В большинстве этих случаев сложно точно указать, не привело ли какое-то другое заболевание (например, НАСГ) к развитию цирроза печени.  Нехолестатические варианты ЛПП крайне редко приводят к развитию циррозу, а печеночные ферменты обычно нормализуются в течение 2–3 лет. Однакол в литературе встречается информации о декомпенсированном циррозе в результате ЛПП (59, 318).

 

Утверждение

Развитие хронического заболевания печени следует рассматривать как потенциальное следствие воздействия лекарственного препарата у очень небольшого числа людей.

Доказательства: согласованный уровень 2 (когортные и независимые научных исследования).

 

Лечение

Общие меры

Самый важный начальный шаг при лечении ЛПП - прекратить прием препарата, ставшего причиной возникновения ЛПП. У большинства пациентов с ЛПП после этого шага происходит самопроизвольное выздоровление без назначения какого-либо лечения или конкретной меры. На самом деле, самопроизвольное выздоровление после прекращения действия этиологического агента (лекарственного препарата) является важным критерием правильности установления этиологии поражения печени (160, 310). Обычно полное или почти полное разрешение ЛПП может происходит в интервале от нескольких дней до недель. Тем не менее, улучшение состояния пациента не может начаться немедленно, а далеко зашедшее повреждение може прогрессировать, несмотря на устранение этиологического агента. Так же необходимо помнить о своевременной оценке тяжести поражения печени на всех этапах лечения. Пациентов с желтухой следует держать под активным наблюдением с регулярными проверками биохимических показателей печени. Пациенты с признаками или биохимическими маркерами ОПН, (острая печеночная недостаточность) такими как энцефалопатия и / или коагулопатия, должны быть госпитализированы в стационар. Варианты терапевтической тактики отличаются  в конкретных обстоятельствах, что было подтверждено различными уровнями доказательственной эффективности.

 

Практические подходы к ведению подозрительных случаев ЛПП представлены в таблице 10.

 

Таблица 10 Практические подходы к управлению подозрением на ЛПП

Медицинская история

 

 

Характеристика повреждения печения

 

Уточнение типа повреждения

 

 

 

 

Для окончательного решения

 

 

Биопсия печени

 

 

 

 

Дополнительная информация

 

 

 

 

 

Лечение

Тщательный сбор лекарственного анамнеза, в том числе давно законченные курсы препаратов (прием антибиотиков). Не забудьте спросить о травах и пищевых добавках.

 

Классифицируйте повреждение печени на основе индекса R ([АЛТ / ВГН] / [ЩФ / ВГН]), используя первый доступный анализ крови после постановки диагноза ЛПП.

 

Если гепатоцеллюлярное повреждение печени: тест на РНК-HCV и IgM анти-HEV в дополнение к HAV, HBV и аутоиммунной серологии.

При холестатическом / смешанном повреждении с желтухой: выполнять холангиографию в дополнение к УЗИ.

 

Используйте шкалу CIOMS для тщательного сбора анамнеза, но не полагайтесь исключительно на нее для оценки причины.

 

 

 

Это не требуется для диагностики. Нет необходимости, если подозреваемый препарат обладает известным гепатотоксическим потенциалом, и при его отмене наблюдается благоприятный исход.

 

Тщательное изучение гепатоцеллюлярных случаев с желтухой у женщин и всех других пациентов с измененным МНО для оценки риска развития печеночной недостаточности.

В долгосрочной перспективе обратите внимание на аномальные ЩФ и билирубин через 30 дней для оценки риска развития хронического ЛПП.

 

Прекратить прием всех препаратов, кроме как по жизненным показаниям.

Стероиды можно попробовать, при развитии АИГ и в случаях с выраженными признаками гиперчувствительности.

Специальные методы лечения

Есть примеры конкретных методов лечения, нацеленных на конкретные формы ЛПП.

 

Холестирамин

Острое повреждение печени из-за лефлуномида, как правило, разрешается без назначения терапии самостоятельно после отмены приема данного средства, но тяжелые и смертельные случаи ЛПП были зарегистророваны (51, 140). Из-за энтерогепатической циркуляции и длительного периода полураспада лефлуномида, терапия препартом Холестирамин (4 г каждые 6 часов в течение 2 недель) рекомендуется для ускорения выведения гепатотоксического агента. Холестирамин в сочетании с антигистаминными препаратами ускоряет разрешение хронического холестаза, вызванного тербинафином (322).

Тем не менее, достоверная роль Холестирамина в ускорении восстановления функции или улучшения гистологической структы печени не была установлена. Кроме того, существуют примеры хронического холестаза, вызванного различными препаратами, которые могут полностью исчезнуть самостоятельно без какого-либо лечения (323, 324).

 

 

Рекомендация

Короткий курс холестирамина может быть использован для уменьшения гепатотоксичности, вызванной отдельными препаратами, такие как лефлуномид и тербинафин.

Оценка C.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев, отдельные случаи)

 

Назначение карнитина

Карнитин, по-видимому, является специфическим антидотом для гепатотоксичного вальпроата, что было обнаружено в исследованиях на животных моделях и на людях.  Предполагают, что быстрое введение карнитина (особенно при внутривенном введении) улучшает выживаемость при остром лекарственном гепатите, вызванным вальпроатом (325- 328).  Благотворное влияние карнитина объясняется его ролью в регуляции митохондриального уровня ацетил-КоА, что приводит к увеличению жирового поглощения кислоты и b-окисление в митохондриях. Таблетированная форма карнитина была одобрена для использования при лекарственном поражении в результате применения вальпроата в 1992 году и для внутривенного введения в 1996 году. Обычно рекомендуемая доза 100 мг / кг внутривенно в течение 30 минут (но менее 6 г), затем 15 мг / кг каждые 4 часа до клинического улучшения.

 

Рекомендация

Карнитин может быть использован лекарственном поражении в результате применения вальпроата. Оценка C.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев, отдельные случаи)

 

N-ацетилцистеин

Помимо его использования при отравлениях парацетамолом, N-ацетилцистеин (NAC) иногда используется при лечении для других типов ЛПП (329). Эффективность NAC в сочетании с пероральным приемом преднизолона был проанализирован в ретроспективной когорте из 21 пациента с тяжелым идиосинкратическим повреждением печени в результате приема флупиртина (sFILI) (330). Эти пациенты получали 10 г NAC внутривенно в течение 24 часов в течение 7 дней и перорально 1 мг / кг преднизолона в день, с последующей корректировкой дозировки в соответствии с биохимическим ответом. Комбинированное лечение NAC с преднизолоном привело к значительному улучшение печеночного профиля в течение 2 недель и ЛПП было разрешено быстрее, чем у нелеченных пациентов с sFILI.

Однако, неконтролируемый дизайн исследования исключил возможность проиллюстрировать четкие результаты исследования.

 

Рекомендация

Назначение NAC для лечения ЛПП поражения печени какими- либо еще препаратами, кроме парацетамола, не может быть обосновано. Оценка D.

Доказательства: неокончательный уровень 4 (серия случаев, индивидуальные случаи) исследования.

 

Урсодезоксихолевая кислота

Хронический холестаз в результате ЛПП часто лечат урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Однако влияние УДХК на ЛПП недостаточно хорошо исследовано, и было сообщено о противоречивых результатах (331–337). Не проводилось никаких контролируемых исследований, которые доказали бы эффективность УДХК и стероидов у пациентов с ЛПП.

 

 

Рекомендация

Применение УДХК для снижения тяжести поражения печени не может быть обосновано. Оценка D.

Доказательства: неокончательный уровень 4 (серия случаев, индивидуальная

случаи) исследования.

 

Лечение  лекарственно-индуцированной ОПН

Неспецифичная терапия при ЛПП

Современные подходы к лечению ОПН (острая печеночная недостаточность) направлены на обеспечение временной замены функции печени и детоксикации (экстракорпоральные устройства) в ожидании спонтанного выздоровления или восстановление с помощью методов лечения, которые усиливают регенерацию клеток печени (стволовые клетки и факторы роста). Поддержка детоксикации и синтетических функций печени является обоснованием для использования экстракорпоральной системы поддержки печени, широко включающие в себя искусственные (MARS) и био-искусственные системы (устройства, основанные на использовании гепатоцитов человека). Однако экстракорпоральное лечение не продемонстрировало каких-либо явных преимуществ в отношении снижения уровня смертности у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты, полученные в ходе применения стволовых клеток для регенерации печени, в частности использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), до сих пор малочисленны (338). Трансплантация печени по-прежнему является основным средством спасения при ОПН, при этом выживаемость в течение 1 года составляет около 80% среди реципиентов с ОПН (338).

 

Специфичная терапия при ЛПП

Существует два основных подхода к лечению ОПН (острая печеночная недостаточность), вызванной лекарственными препаратами:

а) быстрая дезинтоксикационная терапия, прежде чем гепатотоксичный агент успеет достичь печени;

б) введение антидота для предотвращения и / или остановки агрессивного воздействия, когда препарат уже достиг печени. Активированный уголь в основном используется при интоксикации парацетамолом. Это эффективное средство для предотвращения дальнейшего поглощения препарата в течение 3–4 часов после приема чрезмерной дозировки (338).

 

N-ацетилцистеин, используемый в начале лечения ОПН, может предотвратить прогрессирование заболевания до тяжелой энцефалопатии и может также оказывать почечные протективные эффекты. Преимущество лечения NAC у пациентов с ОПН с идиосинкразическим ЛПП, до сих пор обсуждается, приводя в регулярному изменению рекомендаций. Рандомизированное контролируемое исследование приминения NAC у взрослых с непарацетамольной ОПН доказало его эффективность в уменьшении количества смертей и трансплантаций у пациентов с энцефалопатией ранней степени. Уровень спонтанной выживаемости увеличился с 30% до 52% у пациентов, находящих в коме I-II ст., хотя общая и спонтанная выживаемость при оценке всех коматозных больных не была значительно выше. Следует отметить, что  в этом исследовании подгруппа больных ЛПП с ОПН, получавшая NAC, показала наиболее многообещающий положительный результат в сравнении с группой без NAC в отношении спонтанного излечения или выживаемости без трансплантации печени (увеличениес 27% до 58% при лечении NAC) (329). Однако 2 аналогичных исследования у детей не показали эффективности NAC (339, 340). Кроме того, метаанализ показал ограничение назначения NAC у пациентов с не-ацетаминофенной ОПН, однако эти данные основаны на ограниченном количестве исследований (341).

 

Кортикостероиды часто назначаются, когда все остальные средства не дает результатов. Ранние исследования эффективности лечения кортикостероидами для всех форм ОПН продемонстрировали ограниченные преимущества. Анализ 361 пациентов с аутоиммунной ОПН, неопределенной ОПН или вызванная лекарством ОПН продемонстрировал, что кортикостероиды не улучшают общую выживаемость при медикаментозной, неопределенной, или аутоиммунной ОПН, и что лечение кортикостероидами было связано с более низкой выживаемостью у пациентов с более тяжелым повреждением печени. Среди 131 пациента с лекарственно-индуцированной ОПН 69% из тех, кто получил кортикостероиды, выжили против 66% пациентов без лечения кортикостероидами (343). В дополнение к ОПН кортикостероиды также могут быть использованы для лечения холестатического гепатита, вызванного лекарственными средствами, в частности при ЛПП, связанном с такими признаками гиперчувствительности, как эозинофилия, сыпь и лихорадка (336). Повреждения печени, вызванные противоэпилептическими препаратами, обычно проявляются симптомами реакции гиперчувствительности, и можно ожидать положительного ответа при назначении стероидов (344).

 

В целом, нет никакого определенного или специфического лечения ОПН, кроме хорошего ухода за критически больным пациентом, но NAC обычно все равно назначается, учитывая его впечатляющий профиль безопасности.

 

 

Рекомендации

В случае лекарственно-индуцированной ОПН трансплантация печени должна рассматриваться как альтернативный вариант лечения. Оценка Б.

Доказательства: последовательные исследования уровня 2 (когортные длительные продолжающиеся исследования).

Взрослые с идиосинкразической лекарственной ОПН должны получить NAC в начале курса (кома I-II ст). Оценка Б.

Доказательства: экстраполяция из исследования 1b (индивидуальное РКИ).

При специфических ЛПП, обычное использование кортикостероидов может быть необоснованным. Оценка C.

Доказательства: исследования уровня 4 (серия случаев и случай-контроль исследования со слабыми стандартами)

 

 

Профилактика ЛПП

Значение мониторинга печени

Как и при других заболеваниях печени, клинические симптомы ЛПП могут возникнуть только тогда, когда контакт с агентом уже произошел. В большинстве случаев первым признаком повреждения является повышение ферментов печени (345). И так как нет специфического лечения ЛПП, то единственной мерой, предотвращающей дальнейшее повреждение после первоначального воздействия агента, является либо уменьшение дозировки препарата, или, в большинстве случаев, и вовсе прекращение лечения этим препаратом (345). В таблице 6 представлен обзор стандартных биохимические лабораторных тестов, которые можно использовать для мониторинга функций и оценки безопасности печени. Ни один из этих показателей не должен интерпретироваться самостоятельно, только комплексный набор биомаркеров используется для оценки безопасности печени. Если есть необходимые доказательства, чтобы предположить риск гепатотоксичности от использования препарата, важно соблюдать короткие интервалы мониторинга показателей печени. При определении подходящих интервалов (346) уровень доказанной опасности развития ЛПП, связанной с приемом конкретного препарата, должен быть принят во внимание. Тем не менее, важно подчеркнуть, что ежемесячный мониторинг не доказал своей эффективности. В дополнение к вопросам соблюдения интервального мониторинга, идиосинкразическое ЛПП может дебютировать с задержкой.

 

Единственным исключением является предотвращение повреждения печени в результате лечения туберкулеза (ТВС). Антитуберкулезные препараты, в частности изониазид, являются частой причиной лекарственного поражения печени, и раннее прекращение лечения важно для лучшего результата. Американское торакальное общество (ATS) рекомендует мониторинг АЛТ во время лечения скрытой TBC инфекции для тех, кто постоянно употребляет алкоголь, а так же сопутствующие гепатотоксические препараты, имеет вирусный гепатит или другое сопутствующее заболевание печени либо повышенный исходный уровень АЛТ, с уже диагностированным ЛПП изониазидом в анамнезе, беременные или родившие в течение последних 3 месяцев. По данным САР пациентам следует прекратить лечение изониазидом, если АЛТ> 3*ВГН при наличии клинических симптомов, таких как тошнота, боль в животе, желтуха и / или неожиданная усталость, или когда АЛТ> 5*ВГН при отсутствии симптомов (347). Наиболее адекватный интервал для мониторинга биохимических показателей у данной группы пациентов не установлен. Был предложен месячный интервал с еженедельным мониторингом АЛТ в случае бессимптомного повышения активности АЛТ> 3*ВГН до разрешения ЛПП или прекращения терапии ТВС при прогрессирующем ЛПП (348). Пациентам, получающим поликомпонентную терапию против TBC, без сопутствующих заболеваний печени или факторов риска прогрессирования ЛПП, также предлагается первый раз проходить мониторинг биохимического профиля печени каждые 2 недели, затем 8 недель, а затем каждые 4 недели до завершения анти-ТВС терапии. В дополнение к правилам прекращения терапии ТВС, рекомендованным САР, прекращение дальнейшей терапии рекомендуется в случаях повышения билирубина сыворотки> 1,5*ВГН (с АЛТ> 3*ВГН) или протромбиновое время > 1,5*ВГН, независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов (348). Изучение гепатотоксичности изониазида в США обнаружили плохое соблюдение рекомендаций ATS, что было стало причиной более тяжелых исходов ЛПП, включая госпитализацию, смерть и пересадку печени (349).


Классовый эффект и перекрестная реакция

Хотя практически любое лекарственное средство может теоретически приводить к развитию ЛПП с учетом индивидуальной восприимчивости пациента, гепатотоксичность разных классов лекарств значительно различается. Некоторые группы медицинских препаратов, такие как антибиотики, НПВП, статины, противосудорожные препараты, противовирусные препараты, ингибиторы киназы, TNFa-антагонисты и ингибиторы контрольных точек, по-видимому, имеют более высокий риск гепатотоксичности, чем другие (14, 15, 48, 350). Это возникает частично из-за широкого использования определенных классов соединений, таких как НПВП, или наличие сопутствующего фонового риска развития ЛПП в определенных группах пациентов, например, злоупотребление алкоголем у пациентов с судорогами на терапии противосудорожными препаратами (351). Это может, однако, также быть связано с классом препарата или побочным эффектом у данной группы лекарств в связи с их структурными особенностями (352). Хотя классовый эффект с развитием лекарственного поражения печени был доказан для НПВП, в FDA данное утверждение все так же остается предметом споров (352).  Для других групп препаратов, таких как антагонисты TNFa или ингибиторы контрольной точки прямое повреждающее воздействие на печень более очевидно (350, 354). В частности, для антибиотиков было предположено, что широкое распространение ЛПП, вызванное этими агентами может быть связано с их влиянием на микрофлору кишечника и изменения в каскаде реакций липополисахаридов, которые играют важную роль в обеспечении иммунной толерантности, приводя в дефективной адаптации организма и развитием иммноопосредованного повреждения (5).

Независимо от того, есть или нет гепатотоксический эффект у данной группы препаратов у пациента, недавно перенесшего ЛПП в ходе применения данного препарата, необходимо немедленно начать альтернативную терапию лечения основного заболевания и выбрать препарат с наименьшим риском гепатотоксичности.

 

Комплексная база данных, разработанная под эгидой Национального института здравоохранения США и Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек, доступны онлайн (LiverTox http://livertox.nlm.nih.gov) и предоставляют современную легко доступную информацию о диагнозе, причине, частоте встречаемости и типе повреждения печени (включая рецептурные и безрецептурные препараты). LiverTox в настоящее время содержит данные о 1124 различных соединений, включая 23000 аннотированных ссылок и 400 описаний клинических случаев ЛПП (355). Для выбора альтернативных методов лечения и замены препарата, которое предположительно вызвало ЛПП у пациента, LiverTox может быть крайне полезно, поскольку оно также предоставляет структурированный обзор ключевых гепатотоксических классов лекарственных средств. Категоризация лекарств, приводящих к ЛПП на основе критической оценки задокументированной гепатотоксичности в литературе также регулярно публикуется (356).

 

 

Диагностика ЛПП в клинических испытаниях

Диагностика симптомов

 

Учитывая доказательства, что риск прогрессирования до печеночной недостаточности и летальный исход выше для печеночно-клеточного, чем холестатического поражения (357), строгий контроль лабораторных показателей и последующее наблюдение за симптоматикой жизненно необходимы. Клинически ЛПП следует подозревать, (учитывать исходные нормальные показатели в биохимическом анализе крови) при повышении аминотрансферазы 3*ВГН (гепатоцеллюлярное повреждение) (345) .345 Повышение AЛT и / или AСT менее 3*ВГН гораздо менее специфично для ЛПП и может также наблюдаются у пациентов, получавших плацебо, или у здоровых людей (358- 363). В частности, во время фазы I исследований со здоровыми людьми и пациентами на длительной госпитализации повышение аминотрансферазы часто коррелировалось с физическими нагрузками или соблюдением специальных диет (364).

 

Поскольку отклонения уже присутствуют на исходном уровне, удвоение базовых значений можно считать порогом, требующим тщательного наблюдения (108). Для пациентов с хроническим  заболеванием  печени, алгоритм обнаружения и лечения ЛПП (365) был адаптирован к другими биохимическим пороговым значениям при подозрении на фоновое предшествующее повреждение печени. Ключевыми сигналами для обнаружения ЛПП являются дисбаланс в аминотрансферазах, а конкретно повышение по сравнению с контрольными группами АЛТ у пациентов на фоне лечения и, как показатель для более серьезного ЛПП, комбинация повышения аминотрансферазы и билирубина.


Закон Хи


Закон Хи является чувствительным и конкретным предиктором потенциального тяжелого ЛПП (366). Его появление указывает на гепатоцеллюлярное повреждение- достаточно серьезное нарушение функции печени, что, может приводить к фатальной печеночной недостаточности, которая требует трансплантации печени, по крайней мере, в 10% случаев (14, 345).

Закон Хи состоит из 3 компонентов:

  1. Статистически значимое повышение в 3 раза или более раза выше ВГН AЛT или AСT по сравнению с (негепатотоксическим) контрольным анализов или плацебо
  2. Лица, у которых АЛТ или АСТ> 3*ВГН, в сочетании с повышенным общим билирубином сыворотки> 2*ВГН, без первоначальных данных о наличии холестаза или повышенной ЩФ
    3. Отсутствие какой-либо альтернативной причины, которая может объяснить комбинацию повышенного уровня АЛТ или АСТ и билирубина, например, вирусный гепатит A, B, C или E, иное хроническое или острое заболевание печени, или другой препарат, способный вызвать наблюдаемые лабораторные изменения (345).

 

Таким образом, закон Хи сигнализирует у группы пациентов со всеми 3 элементами, то есть дисбалансом высоких показателей AЛT/AСT, отдельными случаями с комбинированным повышением AЛT/AСT и билирубина, и отсутствием альтернативной причины, требует относить данной повреждение к ЛПП. В клинической практике отдельные пациенты, соответствующие критериям 2 и 3, рассматриваются в качестве случаев с законом Хи ».

 

Вопросы для рассмотрения:

  1. i) Хотя определение закона Хи относится к билирубину, гепатоцеллюлярная дисфункция диагностируется по повышению прямой фракции, то есть только конъюгированного билирубина. Повышение непрямого билируюина, то есть неконъюгированного, может быть вызвано гемолизом, или снижением глюкуронидации билирубина через UGT1A1, либо из-за генетической мутации (синдром Жильбера) или связанной с препаратом ингибированием фермента. Таким образом, важно оценить фракции билирубин, поскольку случаи с преимущественно легкой неконъюгированной гипербилирубинемией не будут квалифицироваться как потенциально подходящие под случаи с законом Хи.
    II) Одновременное и не одновременное увеличение AЛT или AСT и билирубина. Чаще всего билирубин повышается первым, повышение АЛТ или АСТ происходит с задержкой до 4 недель. Таким образом, любой скрининг потенциального случая закона Хи должен учитывать эту особенность. iii) Даже при изначально «чистом» гепатоцеллюлярном повреждении, повышение ЩФ часто указывает на вторичную причину внутрипеченочного холестаза. Таким образом, случаи с повышенной AЛT или AСT и билирубином, связанные с повышенной ЩФ, не могут автоматически отбрасывается как не соответствующие критериям закона Хи;

Нарастание ферментов так же необходимо оценивать в динамике. Кроме того, не доказано, что повышение ЩФ>2*ВГН снижают риск развития ОПН у пациентов, отвечающих критериям закона Хи в испанском реестре ЛПП (56).
iv) Исключение холестатического или смешанного типа повреждения необходимо оценивать по активности ЩФ, и значению коэффициент R (см. раздел Клинико-патологические проявления). Это не редкость, когда ЩФ> 2*ВГН во время пикового значения  AЛT / AСT, сначала похоже на холестатический тип поверждения, но с увеличением значение коэффициента R более 5 подтверждает гепатоцеллюлярное повреждение печени.

Соответствующие случаи, возможно, все же должны рассматриваться как соответствующие критериям Закона Хи, даже если критерии ЛПП руководства FDA не интерпретируют их в этом смысле.

 

Так как FDA помещает эти случаи в их руководство, «найти один вариант случая с законом Хи в базе данных клинических испытаний крайне затруднительно; обнаружение 2ух случаев считается очень вероятным, что препарат имеет потенциал вызывать тяжелые ЛПП, при широком применении». FDA строго использовал закон Хи, чтобы отсеять потенциально гепатотоксичные препараты в течение почти 20 лет, и с 1997 года не нужно было отзывать ни один препарат, утвержденный после 1997 года, из-за постмаркетинговой гепатотоксичности » (367).

 

Сигналы закона не Хи

Чтобы увеличить шансы выявления риска ЛПП как можно раньше в развивающейся программе- предельно важно не только для обеспечения правильной идентификации случаев закона Хи, но и для прилежного поиска и систематизации закономерностей повреждения печени по всей программе. Любое обособленное повышение AЛT или AСT>3*ВГН или ЩФ>1,5*ВГН в отсутствие известной патологии опорно-двигательного аппарата требует строго контроля со стороны врача.


Отслеживание сигнала

В случаях повышения AЛT, AСT и/или увеличения ЩФ сверх определенных пороговых значений повторное лабораторное исследование должно быть проведено в течение 48-72 часов, включая оценку AЛT, AСT, ЩФ, ГГТП, билирубин, протромбиновое время, МНО, альбумин, креатинкиназу, и глутаматдегидрогеназа. Если билирубин повышен> 2*ВГН, требуется определение его фракций. Если отклонения подтверждены, внимательно наблюдайте за больным  и следуйте рекомендациям FDA (345):
i) повторить биохимические анализы печени 2 или 3 раза еженедельно. Частота повторного тестирования может уменьшаться до одного раза в неделю или меньше, если состояние больного стабилизируется или прием потенциально гепатотоксичного препарата был прекращен, и у пациента нет клинических симптомов;
II) тщательный сбор анамнеза, включая болезни сердца, переливания крови, внутривенно употребление наркотиков, путешествия, работа, употребление алкоголя;
iii) полное клиническое обследование с целью выявления прочих острых или хронических заболеваний печени, заболеваний сердца и инфекции;
iv) история сопутствующего употребления наркотиков (включая безрецептурные препараты и препараты HDS), употребление алкоголя, миорелаксанты, специальные диеты и химические вещества, назначенные в течение 1 месяца до начала повреждения печени;
v) исключение основного заболевания печени, как указано в таблице 7.

 

Решение о прекращении приема лекарства

Окончательное решение о прекращении приема исследуемого препарата зависит от решения лечащего врача. Пороговые значения для прекращения лечения в клинических испытаниях, предложенные руководством FDA (345):

 AЛТ или AСT> 8*ВГН

 AЛТ или AСT> 5*ВГН более 2 недель

 AЛT или AСT> 3*ВГН и (общий билирубин> 2*ВГН или МНО> 1,5)

 AЛT или AСT> 3*ВГН с появлением усталости, тошноты, рвоты, боли в правом верхнем квадранте живота или слабость, лихорадка, сыпь и / или эозинофилия (> 5%).

 

Эти пороговые показатели, возможно, придется адаптировать к конкретным исследованиям воздействия препарата и протоколам. Решение о прекращении лечения не означает исключение пациента из клинического исследования; анамнез заболевания и состояние печени следует продолжать оценивать по мере возможностей. Прекращение исследования воздействия лекарств обычно единственная доступная терапия для лечения ЛПП, но и она может не привести к немедленному улучшению состояния больного, так как биохимические изменения показателей крови и клинические симптомы могут сохраняться (иногда даже прогрессировать) в течение нескольких дней или недель после того как препарат был прекращен. После прекращения, пациентов не следует повторно подвергать воздействию подозреваемого препарата.

 

Оценка сигнальных маркеров

Использование новых биомаркеров безопасности печени (ведь стандартные биохимические тесты печени имеют свои недостатки, ограничивающие адекватную чувствительность и специфическое обнаружение ЛПП, прогнозирование клинического исхода, а также механистическая оценка функции печени) становятся сигнальными маркерами оценки состояния печени (241). Как указано в предыдущем разделе о диагностике и причинно-следственной связи, новые биомаркеры безопасности печени были оценены консорциумом IMI SAFE-T в сотрудничестве с DILIN и PSTC. Это привело к созданию нормативной базы («Письма поддержки») FDA и EMA для исследователей при использовании нескольких новых маркеров в разработке улучшенных форм лекарств, (296, 297, 368):
 i)прогноз прогрессирования от гепатоцеллюлярного повреждения до тяжелого ЛПП (HMGB1, остеопонтин, кератин 18 и MCSFR1);
ii) ранний (в течение 24 часов) прогноз появления повреждения печени (HMGB1, кератин 18, miR-122 и GLDH).

 

Рекомендации

Систематический мониторинг анализов печени может быть необходим для препаратов с известной степенью гепатотоксичности. В постмаркетинговых условиях лекарства с соответствующим риском развития ЛПП могут иметь в индивидуальной упаковке предупреждение о потенциальной гепатотоксичности, предупреждая об усиленном мониторинге и наблюдении за функции печени. Оценка D.

Доказательства: неубедительный уровень 2b (индивидуальные когортные исследования или РКИ с <80% последующих) исследований.

 

Закон Хи должен использоваться для выявления пациентов в группе риска прогрессирования поражения печени до тяжелой формы в условиях клинических испытаний. Пороговыми критериями для прерывания или прекращения лечения с исследуемым препаратом, в соответствии с рекомендациями FDA, являются указанные показатели в руководстве для исследований в области разработки лекарственных средств и могут быть адаптированы в зависимости от индивидуальной оценки рисков и выгоды. Оценка Б.

Доказательства: Последовательный уровень 2b (Исследовательское когортное исследование с хорошими справочными стандартами) исследования.

 

Постмаркетинговый надзор за ЛПП

Вероятность выявления потенциальной причины возможного появления тяжелой формы ЛПП у пациента в программе разработки лекарств с использованием закона Хи зависит от размера выборки больных. Например, если истинная заболеваемость тяжелой формой ЛППсоставляет 1/10000, а количество случаев по закону Хи составляет 1/1000, то около 3000 человек нуждается с вероятностью 95% соблюдать рекомендации по ведению закона Хи. В программах разработки лекарств, существует реальный риск, что первые сигналы о гепатотоксичности для потенциального нового лекарства могут быть обнаружены только после запуска продукта (345), либо во время исследований послепродажного надзора, определенных реестров ЛПП, или из спонтанных сообщений. В итоге следствие Темпла (фоновая частота большего числа случаев AЛT> 3*ВГН для препарата по сравнению с плацебо) важно как более чувствительный, менее специфичный сигнал и не пропускаемый в потоке нормативных исследований. Исключением могут быть антибиотики, которые вводят в течение 1-2 недель и повышение AЛT может не произойти до окончания курса лечения.

 

В то время как постмаркетинговые исследования и наблюдения помогают генерировать высококачественные данные и структурированные результаты, самопроизвольные спонтанные отчеты часто не имеют надлежащего качества и полноты смысла для поддержки своевременного обнаружения и оценка причинности подозреваемого ЛПП. Ключевые проблемы включают в себя: широко распространенной недостаточной осведомленности о ЛПП в клинической практике: i) отсутствие базовых показателй биохимического анализа крови; ii) отсутствие регулярных мониторинговых значений, даже с препаратами, которые выпускаются в штучной упаковке с предупреждением о ЛПП; iii) отсутствие соблюдения рекомендуемых интервалов мониторинга(370–372); iv) лечение несколькими препаратами, включая самолечение, например, травяными лекарственными средствами.

 

Для решения этих вопросов нужно: i) оценить базовый уровень образцов крови у всех пациентов, которым недавно назначен утвержденный новый препарат; ii) обеспечить соблюдение рекомендуемых интервалов контроля для тестов печени для продуктов, которые имеют ЛПП в инструкции; iii) стимулировать тщательный сбор анамнеза для оценки причинности, например, предоставляя структурированную анкету ЛПП, включающую ключевые элементы оценки CIOMS / RUCAM.

Такая анкета может быть предложена через веб-платформу, доступную с настольных и мобильных устройств для упрощения ввода данных. Чтобы преодолеть некоторые проблемы с оценкой причинности для ЛПП в постмаркетинговых условиях, модифицированный CIOMS /Алгоритм RUCAM, PV-RUCAM, был предложен и недавно введен в исследование (373). Алгоритм может иметь потенциал для устранения некоторых ключевых пробелов в оценке причинности ЛПП, уменьшая субъективность и снижая изменчивость между наблюдателями. Своевременное обнаружение ЛПП на регуляторном уровене, в частности для новых соединений, является ключом к минимизации рисков для пациентов и обеспечению адекватного отображения риска гепатотоксичности на этикетках продукта, например, в предупреждениях или в разделе мер предосторожностей, рекомендаций по мониторингу или ограничениям для определенных групп пациентов. Важнейшим условием является правильное сообщение о подозрительных случаях ЛПП в регулирующие органы, сбор информации о времени начала, клиническом течении, факторах риска, сопутствующих препаратах, соответствующих историях болезни и ответах на повторное управление (63, 374, 375). Законы Хи должны быть зарегистрированы для агентств как серьезное неблагоприятное событие даже в условиях постмаркетинга и до совершения последующих терапевтических действий (345).

 

 

Нерешенные вопросы и неудовлетворенные потребности

Эпидемиология

Анализ больших данных, включающий информацию из   системы  здравоохранения с интегрированной первичной помощью, вторичной / специализированной сферой услуг, диагностикой и аптекой необходим для оценки частоты неблагоприятных реакций гепатотоксичности среди лиц, подвергшихся воздействию лекарственных средств в целом и конкретных лекарств в специфической оценке социально-экономического влияния ЛПП и его влиянии на качество жизни для расчета риска и выгоды вмешательства,что могло бы помочь в принятии правильных решений пациентами, клиницистами, поставщиками медицинских услуг и регулирующим органам.

Надежные исследования типа «случай-контроль» или популяционные когорты требуются чтобы оценить риск травяного и сочетанного повреждение печени, связанное с продуктом.

Ботаническая идентификация и химический анализ трав, токсичные ингредиенты имеют первостепенное значение для продвижения изучения травяной гепатотоксичности, обеспечивающей безопасность потребителя и способствующей более точной оценке риска и пользы в клинических условиях практика.

 

Патогенез

Хотя выявление генетической восприимчивости связано с распространенными вариантами в аллелях HLA подчеркивается важная роль адаптивного иммунного ответа в патогенезе ЛПП. В нашем понимании все еще есть значительные пробелы в отношении других факторов, которые разоблачают или предотвращают повреждение печени, а также рассматриваются как детерминанты тяжести ЛПП.

Сдвиг парадигмы в сторону интегративного подхода с учетом взаимодействия лекарств и организма может улучшить механизм понимания типов ЛПП.

 

Диагностика

Практикующим врачам и студентам-медикам необходимо приобретать знания по этому вопросу, оценивать геномные данные и надежно интерпретировать их для своих пациентов в эпоху, когда геномика будет все больше и больше внедряться в уход за пациентами.

Исследования должны быть направлены на обнаружение, оценку и валидацию биомаркеров, которые могут различать саморазрешимые повышения ферментов печени, связанных с лекарствами от тех, у кого есть потенциал, чтобы развиться в симптоматическое ЛПП и найти иное отличное от ЛПП поражение печени.

 

Результаты

Необходимы исследования пациентов с лекарственной желтухой для выявления тех, кто подвержен риску развития ОПН, которая может привести к смерти или необходимости трансплантации печени. Новые биомаркеры, которые помогают предсказать клинический исход ЛПП, а также механизм повреждения, еще подлежат оценке в качестве диагностических маркеров регулирующими органами.

Более подробные фенотипические данные и длительное наблюдение необходимо пациентам с постоянным повышением печеночных ферментов после острой и симптоматической фазы ЛПП. Клиническое значение хронического ЛПП неясно и приведет ли это к значительной заболеваемости и / или смертности пока не решено.


Лечение  
Рандомизированные контролируемые испытания необходимы для оценки влияния конкретных вмешательств на клинические результаты ЛПП.

 

Прогноз

Алгоритмы, которые надежно предсказывают ЛПП, еще предстоит разработать, и, возможно, потребуется рассмотреть факторы, связанные с лекарствами и факторы организма, а также механизм развития поражения.

 


Подтверждения
Мы хотели бы поблагодарить рецензентов этой клинической практики Руководство по их времени и критическому анализу: EASL Правление, Дидье Самуэль, Том Людде, Нага Чаласани. Авторы также хотели бы поблагодарить следующих авторов за их предложения по подготовке и редактированию этой CPG: Камилла Стивенс, Институт исследований биомедицины Малага-IBIMA. Малага, Испания. Исследовательский центр биомедицинских исследований (Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas) (CIBERehd), Испания; М. Изабель Лусена, Servicio de Farmacología Clínica, Научно-исследовательский институт Малаги-IBIMA, Больница Университарио Вирхен-де-ла-Виктория, Университет де Малага. Малага, Испания. Центр исследований биомедицины Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Испания; Михаэль Мерц, отдел клинической фармакологии и Токсикология, Университетская клиника Цюриха, Университет Цюриха, Швейцария. Discovery и следственная безопасность, Novartis Институт биомедицинских исследований, Базель, Швейцария. Мы признать поддержку Европейского сотрудничества в науке И технологии (COST) Действие CA17112 Предполагаемый европейский Индуцированная наркотиками сеть травм печени. RJA, GPA, ESB, GAK, DL, CS, MIL и MM являются членами COST Action CA17112.

 

Конфликт интересов

Королевская академия сообщает личные взносы от Abbvie, Gilead Sciences и

перехватить; гранты от Уилмар Швабе и Гедеон

Richter / Preglem. D.L. сообщает личные взносы от Астеллас, Астразенека, Дебиофарма, Байер, DNDI, Гальдерма, Гедеон

Рихтер, MSD, Intercept, Ionis, MMV, Novartis, Pfizer, Roche,

Санофи, Сероно, Тева. G.K.-U. сообщает о грантах из Швейцарии

Национальный научный фонд. N.K. сообщает о личных сборах от

Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, DILIsym; оказывать поддержку

из Галаада; посмотри от Иониса. Все остальные авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Пожалуйста, обратитесь к прилагаемым формам раскрытия информации ICMJE для дальнейших подробностей.

 

 


Дополнительные данные

Дополнительные данные к этой статье можно найти в Интернете по адресу https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014.

 

 

 

Эпидемиология

Демография и лекарственные препараты

 

Определить истинную распространенность лекарственного поражения печени сложно. Несмотря на растущую осведомленность о гепатотоксичности, доступность менее токсичных альтернативных лекарственных препаратов, рост количества рекомендаций и ассортимента доступных фармакологических средств, абсолютная частота лекарственных поражений печени не уменьшается, в соответствии с растущим числом назначений и ассортиментом доступных фармакологических средств (14–16.) Большая доля лекарственной гепатотоксичности возникает в результате назначения препаратов в соответствии с рекомендациями, что является достаточно специфичным. Как следствие, распространенность и частота большинства побочных эффектов лекарств, таких как гепатотоксичность, до сих пор известна лишь частично.

 

Клинические испытания дают достоверную информацию о повышении печеночных показателей и лекарственного повреждения печени, если частота побочного эффекта высокая. Тем не менее, такие исследования, как правило, включают в себя ограниченное число пациентов и поэтому недостаточны для выявления таких редких побочных эффектов, как идиосинкразическая гепатотоксичность. Следовательно, большая часть данных представлена ретроспективными исследованиями баз данных из центров фармнадзора и/или фармацевтических компаний с целью определения наиболее часто ассоциированных с ней лекарств и их клинических характеристик. Из-за ретроспективного характера этих исследований становится ясно, что многие «отклонения» упускаются из виду или игнорируются, и обнаруживается только «вершина айсберга». Этиологические исследования острой печеночной недостаточности (ОПН) показали, что лекарства являются основной причиной ОПН в США (17-18), Европе (19-20) и Японии (21).В США и Европе идиосинкразические лекарственные реакции, вызванные обычными лекарствами, являются наиболее распространенной причиной лекарственного поражения печени, в то время как в Азии основной причиной являются традиционные лекарства и биологически активные пищевые добавки (22).

 

Вклад  фитотерапии и альтернативных ЛС в развитие гепатотоксичности.

В настоящее время растет осведомленность о потенциальной гепатотоксичности, связанной с нетрадиционной медициной, использующей  растительные препараты и пищевые добавки (травяные БАДы) (23). Последние десятилетия продемонстрировали, что растительные лекарственные средства могут вызывать широкий спектр повреждений печени, затрагивая все клеточные структуры печени и желчевыводящих путей, и варьируются от легкого бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до острого гепатита, хронического гепатита, цирроза печени, острого и хронического холангита, макро- и микровезикулярного стеатоза и сосудистых поражений (24-26).

Эпидемиологические исследования лекарственных повреждений печени (ЛПП), ассоциированных с приемом БАД , все еще ограничены. В 2005 году испанский реестр ЛПП показал, что БАД занимали 9-е место по частоте развития лекарственных поражений печени, на том же уровне, что и изониазид. По оценкам Американского Сообщества по вопросам лекарственного поражения печени (DILIN), на БАДЫ приходится 16% случаев ЛПП в целом, с увеличением доли от 7% в 2004–2005 года до 20% в 2013–2014 года, что аналогично 16% частоте встречаемости гепатотоксичности, связанной с БАДами, и обнаруженной в перспективном исследовании из Исландии (15).

Гепатотоксичность в результате применения растительных лекарственных средств особенно трудно обнаружить. (27,28). В дополнение к обычным сложностям при обнаружении взаимосвязи между побочным эффектом и приемом лекарств, на фоне отсутствия клинической специфичности симптомов, такие факторы, как частое самолечение и предполагаемая безопасность БАДов, приводят к тому, что пациент не заявляет врачу об использовании БАДов, и это может затруднить оценку причинно-следственной связи. Кроме того, существуют специфические риски, которые способствуют гепатотоксичности растительных лекарственных средств: неправильная идентификация растения, неправильный выбор части лекарственного растения, неправильное хранение, модифицирующее нативный продукт; фальсификация во время обработки и неправильная маркировка конечного продукта. Другая трудность заключается в том, что реальный состав растительного препарата может оставаться неясным, особенно в многокомпонентных продуктах. Безопасный растительный продукт также может быть загрязнен токсичными соединениями, что приводит к гепатотоксичности. Это может быть результатом присоединения ( подмешивания) тяжелых металлов, пестицидов, гербицидов, микроорганизмов и даже классических фармацевтических продуктов.

На сегодняшний день более 100 лекарственных препаратов токсичны для печени(23,27-31). Что касается классических фармацевтических препаратов, то  степень доказательства их токсичности варьируется. К травяным лекарственным средствам с самым высоким уровнем доказательности гепатотоксичности относятся растения, содержащие пирролизидиновые алкалоиды, Дубровник (Дубровник Обыкновенный), Атрактилис Смолоносный; растения, содержащие масло Мяты Болотной (Menthapulegium, Hedeomapulegioides, Чистотел Большой (Chelidonium majus), кава-кава (Перец Опьяняющий), Черный кохош (Клопогон кистевидный, цимицифу́га ветви́стая) и некоторые азиатские лекарственные препараты (таблица 2).  Другими соединениями с достаточным уровнем доказательства гепатотоксичности являются листья чапараля (ЛарреяТрехзубчатая), сенна (Сенна Александрийская), водно-спиртовые экстракты зеленого чая и Гербалайф ®.

Пирролизидиновые алкалоиды прекрасно иллюстрируют диагностические трудности, связанные с развитием  гепатотоксичности на основе приема лекарственных трав, что диктует особую необходимость разработки биомаркеров для выявления данного поражения (29-32). Эти алкалоиды содержатся в более чем 6000 растений по всему миру. Основные виды: Гелиотроп, Крестовник, Кроталярия, Окопник, и, в последнее время, – Гинура(33). Пирролизидиновые алкалоиды входят в состав китайских травяных лекарств, по крайней мере 21 случай ЛПП связан с ‘‘ Tusanqi ”, традиционным препаратом, содержащим Гинуру(34). Основным повреждением печени, вызванным пирролизидиновыми алкалоидами, является веноокклюзионное заболевание, так называемый синдром синусоидальной обструкции (ССО). Пирролизидиновые алкалоиды составляют более 8000 случаев ССО во всем мире и составляют одну из основных причин этого синдрома(32,34,35). Еще одним примером, в котором механизм гепатотоксичности был четко объяснен, является германиер (Teucrium chamaedris) (29). Здесь можно поставить диагноз с помощью биологического маркера, так как присутствие сывороточных антигидролазных антител может быть обнаружено у пациентов с ЛПП, вызванной германиером.

 

В нескольких недавних сообщениях подчеркивалась гепатотоксичность пищевых добавок, включая смесь продуктов, сочетание усниновой кислоты с другим продуктом (йохимбин, кофеин, дигидротирон, норэфедрин) в различных препаратах: Липокинетик®, UPC-1®, Липолиз®, с развитием острого гепатоцеллюлярного гепатита. Согласно имеющимся данным, другими продуктами, вызывающими ЛПП являются OxyELITE®, содержащий несколько ингредиентов (диметиламиламин, эгелин) для похудения и наращивания мышечной массы, Hydroxycut® (содержащий зеленый чай, эфедру, кофеин, карнитин, хром) и линолевую кислоту(30). Кроме того, незаконное использование анаболических андрогенных стероидов заметно возрастает в бодибилдинге, для улучшения физической формы и выполнения упражнений (36,37). Эти соединения могут привести к большому разнообразию поражений печени, от острого гепатита до аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы.

Рекомендация

Врачи могут рассматривать травяные и диетические БАДы в качестве потенциальных причинных факторов, вызывающих поражение печени.

Оценка C.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев).

Ретроспективные исследования

Важные фармакоэпидемиологические данные о ЛПП были получены из базы данных по исследованиям общей практики (GeneralPracticeResearchdatabase – GPRD) в Великобритании. Ранние исследования методом «случай-контроль» или когортные исследования с использованием GPRD показали, что антибиотики, такие как флуклоксациллин, эритромицин, амоксициллин, амоксициллин-клавулановая кислота и триметопримсульфаметоксазол являются наиболее часто причастными веществами. Более позднее исследование из того же источника выявило наиболее сильную связь с гепатотоксичностью для хлорпромазина, амоксициллина-клавуланата, флукоксациллина, макролидов, сульфасалазина, азатиоприна, диклофенака и противоэпилептиков, с наибольшей частотой встречаемости для хлорпромазина, азульфиазина и азатиафрина (примерно 1 на 1000 потребителей). Используя швейцарскую базу данных фармакоэпидемиологических больных в Швейцарии, распространенность ЛПП при поступлении в больницу оценили в 0,7%, а общую заболеваемость ЛПП во время госпитализации - в 1,4%. Что еще более важно, повреждение печени не было упомянуто в диагнозе или в выписке врача в 52–68% случаев. Оцененная частота ЛПП в ретроспективных исследованиях, как было показано, намного ниже, чем в потенциальных исследованиях. Исследования GPRD Великобритании и базы данных шведской гепатологической клиники показали, что уровень заболеваемости ЛПП составляет 2,3-2,4 случая на 100000 жителей в год (40,42). Это ниже, чем уровень заболеваемости ЛПП в проспективных национальных исследованиях, демонстрирующих заниженные данные о ЛПП(15,43). Кроме того, ретроспективное исследование из США у пациентов с впервые выявленной желтухой в течение 5-летнего периода показало, что идиосинкразическое ЛПП встречалось редко и наблюдалось только у 0,7% пациентов. (44). Однако в проспективном исследовании из Исландии среди пациентов с заметно повышенной аланинаминотрансферазой (АЛТ) (> 500 ед /л) ЛПП было предполагаемой причиной у 7% пациентов.(45)

 

Таблица 2. Травяные и диетические добавки, участвующие в гепатотоксичности.

Травяные и диетические добавки

Тип повреждения печени

Растительные препараты

 

Пирролизидиновые алкалоиды, например, Кроталярия, Крестовник, Гелиотроп, Окопник, одуванчик лекарственный (окопник)

Острый и хронический ССО

Дубровник обыкновенный

ОГГ, ОХГ, ОПН

Дубровник беловойлочный

ОГГ, ОХГ, ОПН

Атрактилис камеденосный

ОГГ, ОХГ, ОПН

Callilepislaureola L

ОГГ, ОПН

Мята болотная

ОГГ, ОХГ, ОПН

Гедеомапулегиоидес

ОГГ, ОХГ, ОПН

Чистотел большой

ОГГ, ОХГ, хронический гепатит, холангит

Перец опьяняющий (кава-кава)

ОГГ, ОХГ, ОПН, хронический гепатит

Камелия синенсис (экстракты зеленого чая)

ОГГ, ОХГ, ОПН

Воронец кистевидный

ОГГ, ОХГ

Клопогон кистевидный

ОГГ, ОХГ

Мориндациторусолистная (сок нони)

ОГГ, ОХГ, ОПН

Сереноя

ОХГ

Азадирахта индийская

Микровезикулярныйстеатоз

Кат

ОГГ,ОХГ, ОПН

Огуречная трава (бораго)

ОГГ,ОХГ

Сенна александрийская

ОГГ,ОХГ

Ларреятрехзубчатая (чапараль)

ОГГ,ОХГ, холангит, хронический гепатит/ цирроз

Азиатские растительные лекарственные средства (китайские, японские, аюрведические лекарства)

 

Баранец пильчатый (Джин Бу Хуан)

ОГГ, ОХГ, ОПН

Эфедра (МаХуанг)

 

Sho-Saiko-To (Xiao-Chai-Hu-Tang)

 

Dai-Saiko-To

 

ChasoandOnshido

ОГГ, ОХГ, ОПН

Boh-Gol-Zhee/Bu Ku Zi

 

Горец многоцветковый

 

Трутовик лакированный (Линчжи)

 

Брейния лекарственная (Chi R Yun)

 

Дисосма многоцветковая(Boh-Gol-Zhee)

 

Пищевые добавки

 

Усниновая кислота с другими ингредиентами:

 

LipoKinetix®

ОГГ,ОПН

UCP-1®

ОГГ,ОПН

Oxy ELITE®

ОГГ,ОПН

Hydroxycut®

ОГГ, ОХГ, ОПН, ОГГ с аутоиммунитетом

Линолевая кислота

ОГГ

Plethoryl® (витамин А, тиреоидные гормоны)

ОГГ, ОХГ, хронический гепатит, цирроз

Запрещенныеанаболическиеандрогенныестероиды

ОГГ, ОХГ, аденома печени, ГЦК, ССО

ОХГ-острый холестатический гепатит; ОГГ-острый гепатоцеллюлярный гепатит;ОПН-острая печеночная недостаточность;ГЦК-гепатоцеллюлярная карцинома;ССО-синдром синусоидальной обструкции.

 

 

 

Ретроспективное исследование из Швеции, проведенное на 784 пациентах в течение длительного периода (1970–2004 гг.) проанализировало прогноз у пациентов с лекарственным поражением печени (ЛПП) и сопутствующей желтухой (46).  Это исследование вместе с данными перспективного испанского реестра ЛПП(14) были первыми исследованиями, которые утвердили и подтвердили так называемый закон Хи (подробное описание см. в разделе «Обнаружение ЛППв клинических испытаниях»), в соответствии с которым уровень смертности / трансплантации составлял приблизительно 10% среди пациентов с желтухой, вызванной лекарственными средствами.

Перспективные исследования

На сегодняшний день было проведено несколько перспективных исследований ЛПП, причем 3 исследования из Франции, Исландии и США были единственными популяционными исследованиями (15.43,47). Данные, соответствующие крупным перспективным исследованиям из испанского реестра ЛПП и американской сети ЛПП, также были опубликованы, но не на основе популяционных исследований (14.16.48).

Популяционные исследования

В течение 3 лет было проведено перспективное исследование ЛПП по общей численности населения французского округа. В определенной группе населения были собраны в течение времени все случаи возможного ЛПП. Было установлено, что заболеваемость ЛПП составляет 13,9 случаев на 100 000 жителей, что, по меньшей мере, в 16 раз чаще, чем результаты, полученные в результате спонтанных сообщений во Франции за тот же период. В Исландии в течение двухлетнего периода также было проведено перспективное исследование ЛПП(15). Общий показатель заболеваемости ЛПП был несколько выше, чем сообщалось во Франции, с 19 новыми случаями на 100 000 жителей в год. Исландское исследование смогло оценить количественный риск ЛПП, связанного с различными причинными препаратами. Несмотря на то, что амоксициллин-клавуланат был наиболее распространенным агентом, было обнаружено, что риск ЛПП составляет всего 1 из приблизительно 2300 потребителей, тогда как наибольший риск гепатотоксичности был связан с азатиоприном и инфликсимабом, в 1 из 133 и 148 случаев пользователей соответственно(15). Исследование, проведенное в штате Делавэр в США, выявило более низкую заболеваемость ЛПП, показав 2,7 случая на 100 000 жителей(47). Однако предельное значение для АЛТ у пациентов с подозрением на ЛПП было выше (> 5 верхний предел нормы [ВПН] в 2 отдельных случаях), чем в предыдущих перспективных исследованиях (> 2 ВПНи> 3ВПН), что может частично объяснить более низкую частоту выявления ЛПП. Авторы предположили, что, поскольку наблюдение было ограничено специалистами, фактическая заболеваемость ЛПП, вероятно, будет выше (47).

Проспективное общенациональное исследование ЛПП было проведено в 17 специализированных больницах Кореи (49). Частота продолжающихся случаев госпитализации из-за ЛПП в университетских больницах Кореи, о которых сообщается в этом исследовании, составило 12 на 100.000 человек. Травяные препараты(БАД) в различных формах были основной причиной ЛПП в Корее, как и во многих других частях Азии (22). 

ЛПП реестр 


Кооперативное сообщество было создано в Испании в 1994 году с целью идентификации пациентов с ЛПП в пределах микрорайонов участвующих больниц. Испанский реестр ЛПП открылся с целью создания совместной сети специалистов по заболеваниям печени, внутренних органов и клинической фармакологии в Андалусии, но позже в него вошли все больницы Испании. В оригинальной публикации из испанского реестра ЛПП 461 случай соответствовал критериям ЛПП из 570 представленных случаев (14). Антибиотики были ведущими препаратами, вызывающими ЛПП, и гепатоцеллюлярный тип ЛПП был самым распространённым типом повреждения печени, что было обратно пропорционально возрасту пациента, и связано с неблагоприятным прогнозом (14). Наиболее часто упоминаемым комбинированным антибактериальным средством в этом исследовании, является Амоксициллин + Клавулановая кислота, позже было подтверждено, что это самый распространённый препарат в других проспективных исследованиях. С момента первоначального доклада испанского ЛПП реестра, появилось несколько важных публикаций по различным клиническим, фармакологическим и генетическим аспектам ЛПП и реестр все ещё пополняется новыми пациентами. Американское сообщество по ЛПП, которое было основано в 2004 году, финансировалось Национальным Институтом Здоровья США, и продолжает исследовательское наблюдение за детьми (старше 2 лет) и взрослыми с подозрением на ЛПП(16.48). Проводимые исследование внесли важнейший вклад в области ЛПП. Недавно было основано латиноамериканское сообщество по исследованию ЛПП. Основной целью этого реестра ЛПП было перспективно выявить подлинные случаи ЛПП и собрать биологические образцы для исследования генетических биомаркеров(50). Это проспективное исследование продолжается и может привести к важному вкладу в области изучения ЛПП в будущем. В дополнение к существующим реестрам ЛПП, одноцентровой когортный центр из Индии и Турции также сообщил , что применение антибиотиков/противотуберкулёзных препаратов является ведущей причиной возникновения ЛПП (51,52). 

Результаты

 
Подавляющее большинство пациентов, у которых имело место  ЛПП, полностью излечиваются симптоматически с нормализацией биохимических параметров. Однако, идиосинкразические повреждения печени были выявлены в 13-15% случаев с ОПН( острая печеночная недостаточность) в США и Швеции (17.19). По сравнению с другими причинами ОПН, пациенты с идиосинкразическими повреждениями печени имеют наиболее худшую выживаемость без трансплантации печени (17.19.53). Многие исследования показали, что приблизительно 10% пациентов с желтухой, связанной с прием лекарственных препаратов, либо умрут от ОПН либо будут нуждаться в трансплантации печени (14.16,46.48,54-56).

 

Таким образом, пациенты с ЛПП и сопутствующей желтухой выживают примерно в 90% случаев. В целом, гепатоцеллюлярный тип ЛПП с большей вероятность связан с плохими прогнозом и с более высокой смертностью. Однако, холестатическое повреждение печени может быть также связано с высоким уровнем смертности (14.46.48), тогда как смешанный тип повреждения печени, по-видимому, имеет самый низкий уровень смертности. Наиболее высокий риск связан с гепатоцеллюлярным типом повреждения печени, что соответствует закону Хи (подробное описание см. в разделе «Диагностика ЛПП в клинических испытаниях»).

 

Недавнее исследование в испанском реестре ЛПП представило попытку улучшить и оптимизировать определение закона Хи и разработать модель прогнозирования ОПН у пациентов с ЛПП. Их результаты показали, что использование нового значение R (nR) с АЛТ или с АСТ, которые когда-либо повышались, улучшало прогнозирование ОПН(56). Более высокое положительное прогностическое значение смертностям с nR закона Хи было недавно подтверждено в американском исследовании случаев ЛПП(57). Некоторые пациенты с холестатическим типом повреждениея печени, имеют медленное восстановление повреждённой печени, клинически и биохимически (54.55.58.59). Установлено, что во время длительного наблюдения частота хронизации у пациентов, с ЛПП, варьируется, отчасти из-за использования различных критериев хронизации в исследованиях(54.55,58,-61). Хроническое ЛПП рассматривается в разделе «Прогноз и естественное течение заболевания».

 

Факторы риска

Возраст

Было отмечено, что частота  серьезных побочных лекарственных реакций повышается с увеличением возраста(62). Большая часть побочных реакций у пожилых людей связанны с дозой и возможно результата старения, ассоциированного с ухудшением клиренса лекарств. Пожилой возраст также был предложен как общий фактор риска для ЛПП. В сущности , шкала оценки причинно-следственных связей Совета Международных медицинских организаций/ Roussel-Uclaf (CIOMS/RUCAM) дает дополнительный балл к случаям, включающим пациентов старше 55 лет (63). Однако данные, полученные из крупных проспективных реестров ЛПП, не подтверждают, что пожилой возраст является общим фактором риска. В испанском  реестре ЛПП 46% пациентов с ЛПП были моложе 60 лет в на момент диагностики, а в американском реестре ЛПП сообщили о том что 16,6% пациентов с ЛПП были в возрасте 65 или старше. Однако, данные основанные на изучении популяции в Исландии показывают явное увеличение  распространённости  ЛПП с повышением возраста, где частота встречаемости среди пациентов 15-29 лет составляет 9 случаев на 100,000 и увеличивается до 41 случаев на 100,000 среди пациентов старше 70 лет. Возраст сам по себе может не повышать риск развития ЛПП, это обусловлено тем, что пожилые люди, в принципе, принимают больше лекарств (65). Тем не менее, возраст рассматривается как фактор повышающий риск развития ЛПП, при использовании определенных препаратов. Существует несколько докладов, в которых пожилой возраст демонстрируется как фактор риска развития изониазидной гепатотоксичности, самостоятельно  или в комбинации с другими противотуберкулезными лекарствами (66). Ретроспективное оценка базы данных 3377 взрослых на ионизирующей терапии в США обнаружило почти в два раза больше случаев гепатотоксичности среди пациентов в возрасте 35-49 и почти в пять раз больше случаев среди пациентов в возрасте старше 50, чем случаев среди пациентов в возрасте 25-34 лет (67). Обсуждается, что изменённая фармакокинетика и/или кумулятивное нарушение функции митохондрий может быть связано с учащением случаев повреждений печени из -за изониазида у пожилых пациентов (67,68). Напротив, молодой возраст является фактором риска развития ЛПП, ассоциированной с валпроидной кислотой,  дети младше 10 лет имеют более высокий риск развития ЛПП и дети младше 2 лет имеют очень высокий риск летального исхода, возможно,  из-за различий лекарственного метаболизма и снижения связывания с белками плазмы(69,70). В дополнении к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, возраст оказывает влияние на развитие определенного фенотипа ЛПП, так у молодых пациентов чаще развивается гепатоцеллюлярный тип повреждений печени, в то время как у пожилых людей чаще встречается холестатический тип повреждений(64,71). Интересно, это наблюдение противоречит, тому что пожилой возраст является фактором риска развития изониазидной гепатотоксичности так как он чаще вызывает гепатоцеллюлярный тип повреждений. Это подчеркивает сложное взаимодействие между факторами риска ЛПП, в которых влияние одного фактора риска может варьировать в зависимости от наличия или отсутствия дополнительных модулирующих факторов. Кроме того, пожилой возраст ассоциируется с повышенным риском ЛПП с персистирующими / хроническими биохимическими нарушениями печени, возможно, из-за снижения репаративных функций, происходящих с возрастом. (58,72)

 

Утверждение

Возраст может рассматриваться как фактор, определяющий восприимчивость к ЛПП, вторичной по отношению к конкретным лекарствам, и способствующий развитию определенного фенотипа ЛПП

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (перспективный

когортные исследования) и исследования уровня 4 (серия случаев)

Пол

Женщины, как сообщается, имеют более высокий риск побочных реакций в целом(73). Различия в показателях заболеваемости мужчин и женщин также наблюдались при различных заболеваниях печени. В то время как женщины более склонны к развитию первичного билиарного холангита и аутоиммунного гепатита (АИГ), среди пациентов с первичным склерозирующим холангитом и гепатоцеллюлярной карциномой преобладают мужчины (74). Однако влияние половой принадлежности как фактора риска развития ЛПП неоднозначно. Эпидемиологические данные из крупных когорт ЛПП в Испании, США и Исландии демонстрируют относительно равное распределение полов; 49%, 59% и 56% пациентов с лекарственно-индуцированным поражением печени были женщинами, соответственно (15.16.64). В то время как пол, по-видимому, не является общим фактором риска для ЛПП, повышенная восприимчивость у женщин была отмечена для конкретных препаратов, таких как миноциклин и нитрофурантоин (75). Это может быть связано с тем, что эти препараты часто провоцируют  аутоиммунный тип ЛПП, и женщины более предрасположены к идиопатическому АИГ (Аутоиммунному гепатиту). Кроме того, данные нескольких исследований подтверждают, что у женщин с ЛПП может быть более высокий риск развития печеночной недостаточности (18.56).

Рекомендации

  Женский пол может считаться фактором риска для развития ЛПП, связанного с определенными препаратами.

Доказательства: Уровень 4

  Женский пол может быть связан с более высоким риском лекарственной ПН.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2b (ретроспективные когортные исследования)

Раса

Влияние этнической принадлежности на реакцию человека на лекарства главным образом было связано с различиями в полиморфизме однонуклеотидов (SNP) среди людей из разных этнических групп. Влияние наследственных эпигенетических факторов на регуляцию экспрессии генов и, следовательно, патогенеза, а также потенциальное влияние диетических факторов, непосредственно влияющих на сопутствующие заболевания (такие как инсулинорезистентность, липидный обмен) или опосредованно воздействуя на него через кишечную микробную среду не были исследованы в отношении лекарственно-индуцированных поражений печени.

 

Длительное рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах с 5 методами лечения, в том числе с дието-контролем, 145-и здоровых взрослых показало, что начало регулярного ежедневного приема 4 г ацетаминофена связано с повышением уровня АЛТ , в то время как сопутствующее лечение опиоидами – нет (76). Анализ этого  исследования предположил, что латиноамериканское происхождение пациентов ассоциировано с повышенной склонностью самостоятельного повышения аминотрансферазы (упоминается как приспособление).

 

Недавнее когортное исследование сообщило о значительном различии препаратов, лежащих в основе развития ЛПП, в разных этнических группах. Триметоприм/сульфаметоксазол, метилдопа и фенитоин чаще были причиной ЛПП среди афроамериканцев, в то время как амоксициллин-клавуланат вызвал ЛПП  у значительно высокой доли кавказцев(77). Хотя эти различия могут быть связаны с генетическими факторами, в равной степени, такие факторы, как показания к применению этих препаратов, а также различия в рецептурных схемах могут объяснить разницу между различными группами препаратов. И наоборот, частота тяжелых кожных реакций была значительно выше у афроамериканцев, также как и частота госпитализаций, трансплантации печени или связанных с заболеваниями печени летальным исходом по сравнению с кавказцами после контроля выбранных ковариатов.

 

Мета-анализ результатов генов-кандидатов в исследованиях, изучающие полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарства (DME), риска развития  ЛПП, связанного с противотуберкулезными препаратами,  показал существенные различия в ассоциации между однонуклеотидным полиморфизмом в N-ацетилтрансферазе 2 (NAT2) и ЛПП.

В общей сложности 24 исследования с участием 1116 случаев ЛПП (диагностируемых по-разному) и 2655 контролей показали, что медленный генотип NAT2 был связан с повышенным риском ЛПП среди людей восточно-азиатского и ближневосточного происхождения, но никаких ассоциаций не было обнаружен у кавказцев. Напротив, недавнее исследование из Индии по широкой геномной ассоциации (GWAS), включающее случаи ЛПП на фоне противотуберкулезных средств  и контроль приема лекарств, не обнаружили генома, ставящих под сомнение роль генотипа NAT2 в определении восприимчивости к ЛПП(79). Однако, учитывая, что последнее исследование включало в себя большую долю пациентов, имеющих  желтуху и печеночную недостаточность, приводящей к смерти или трансплантации, возможно, что генотип NAT2 может влиять преимущественно на начальные этапы патогенеза. Следовательно, это может быть взаимосвязь с ЛПП в группах, с преимущественным повышением ферментов печени.

GWAS с участием 201 европейцев и американцев с ЛПП, индуцированным амоксициллином и клавуланатом, и 532 человека в группе контроля, сопоставляемых по генетическому фону, показал наиболее сильную ассоциацию с гаплотипом HLA класса II, HLA-DRB1 * 15: 01-DQB1 * 06: 02 и еще одна новая и независимая ассоциация с аллелем класса I, HLA-A * 02: 01.(80) Однако, если рассматривать его как отдельный фактор риска, эффект A * 02: 01 был замечен только в случаях северо-западных европейцев, а не испанцев.

Кроме того, незначительная частота аллелей  риска в конкретной этнической группе может объяснять некоторые различия между восприимчивостью разных групп к ЛПП. Аллель HLA-DRB1 * 15: 02 распространена только в 0,7% случаев. В то время как его распространенность у кавказского населения составляет 13-18% среди населения Южной Азии(81). Недавнее сообщение определило HLA-DRB1 * 15: 02-DQB1 * 06: 01 как потенциальный фактор риска развития молниеносной печеночной недостаточности, связанной с амоксициллин-клавуланатом, требующей трансплантации печени, Интересно, что побочные кожные реакции на противосудорожные препараты, такие как  карбамазепин, фенитоин и ламотриджин, были последовательно связаны с гаплотипом HLA-B * 15: 02, особенно среди азиатских пациентов.(83.82)

 

Рекомендация

Этническая принадлежность должна рассматриваться как фактор риска развития ЛПП. Доказательства: экстраполяция уровень 1 (начальный когорты) исследования.

Алкоголь, беременность

Подобно возрасту, потребление алкоголя включено в качестве фактора риска в шкалу оценки причинности CIOMS/RUCAM и дает дополнительный балл пациентам с известным анамнезом потребления алкоголя, хотя конкретный уровень потребления не был определен(63). Алкоголь является признанным индуктором CYP2E1 и как таковой имеет решающее значение в образовании N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI), реактивного метаболита, ответственного за гепатотоксичность ацетаминофена. Однако данные, подтверждающие роль алкоголя как фактора риска развития острого лескарственно-ассоциированного поражения печени, имеются только для отдельных препаратов, таких как изониазид, метотрексат и галотан(86).

Любопытно, что любое употребление алкоголя в течение предшествующих 12 месяцев было отрицательным предиктором тяжелого лекарственно-ассоциированного поражения печени (или 0,33; 95% Ди 0,15–0,76) в группе с поражением печени(48). Тем не менее, восстановление пациентов с фоновым алкогольным заболеванием печени после идиосинкразических ЛПП, индуцированных любым агентом, может быть затруднено. Последнее исследование влияния алкоголя на развитие ЛПП в группе ЛПП, показало, что большое потребление алкоголя (мужчины: >3 напитка/день, женщины: >2 напитка/день) не было связано с тяжелыми исходами у пациентов с ЛПП по сравнению с отсутствием потребления алкоголя. Анаболические стероиды были определены самой частой причиной ЛПП среди злоупотребляющих алкоголем. Однако это может быть скорее поведенческая ассоциация, чем патофизиологическая связь, как утверждают авторы. Кроме того, это исследование не выявило доказательств того, что потребление алкоголя является фактором риска развития ЛПП, связвнного с изониазидом (87).

Имеются ограниченные доказательства, подтверждающие что беременные женщины более восприимчивы к ЛПП, несмотря на включение беременности как фактора риска развития холестатического /смешанного типа ЛПП в шкале оценки CIOMS/RUCAM(63). Кроме того, важно отличать ЛПП во время беременности от внутрипеченочного холестаза беременных, который может иметь сходную клиническую картину. Информация о препаратах, связанных с ЛПП в период беременности, в основном ограничивается антигипертензивными средствами (такие как метилдопа и гидралазин), антигипертиреозные средства (пропилтиоурацил) и противомикробные препараты (в частности тетрациклин и антиретровирусные препараты). Связь между беременностью и ЛПП из-за метилдопы и гидралазина скорее всего происходит из-за того, что эти препараты используются для лечения гестационной  артериальной  гипертензии. Были сообщения о небольшом числе случаев заболевания ЛПП в результате этого заболевания, однако большинство сообщений о случаях ЛПП, касающихся этих антигипертензивных средств, касаются небеременных пациентов, в частности для метилдопы.(88-90)

 

Гепатотоксический потенциал пропилтиоурацила описывается в предостережении о побочных эффектах, выданном Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2010 году и, в, скором времени после этого, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Риск гепатотоксичности пропилтиоурацила более высокий среди детей, но существует мало доказательств того, что беременность является фактором риска для этого типа ЛПП(92). Тем не менее сообщалось о случаях ЛПП из-за пропилтиоурацила, приведшему к пересадке печени во время беременности (93). Подобно метилдопамину и гидралазину, пропилтиоурацил, скорее всего, вызывает ЛПП во время беременности, потому что он рекомендуется как препарат выбора для беременных с гипертиреозом во время первого триместра.

               Тетрациклин в настоящее время является единственным известным препаратом, для которого беременность, по-видимому, увеличивает риск развития ЛПП. Известно, что тетрациклин вызывает микровезикулярный стеатоз печени, также называемый «острый жировой гепатоз беременных», особенно после приема внутривенно больших доз; это привело к выведение внутривенных препаратов из клинической практики. ( 94,95) Следовательно, тетрациклин-ассоциированное ожирение печени беременных является дозо- зависимым, чем другие примеры  идиосинкразических ЛПП. Однако, гепатотоксичность из-за тетрациклина развивается не толкьо у беременных женщин, также есть сообщения среди мужчин(96). Тетрациклин подавляет клеточный анаболизм вмешательством в синтез белка, ингибируя метаболизм ацетата и нарушая процесс окислительного фосфорилирования. Считается, что повышенная потребность в анаболизме белка в печени во время беременности, делает беременных женщин более восприимчивыми к вызванной тетрациклином гепатотоксичности. С точки зрения противомикробных средств было зарегистрировано несколько исследований в области антиретровирусной гепатотоксичности у беременных(97,98). Однако роль беременности как независимого фактора риска для этой формы ЛПП является спорным утверждением.

 

Рекомендация 

Регулярное употребление алкоголя может быть фактором, способствующим ЛП), связанным со специфическими препаратами, такими как изониазид, метотрексат и галотан.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев)

 

Основные заболевания

Сопутствующие заболевания.

 Наблюдения, что противомикробные препараты, несмотря на их относительно короткий период воздействия, являются одной из наиболее частых причин ЛПП привели к гипотезе, что продолжающийся системный воспалительный ответ может дать  дополнительный стимулирующий «сигнал опасности», который запускает адаптивные иммунные реакции, участвующие в развитии ЛПП. Аналогичным образом, повышение риска  ЛПП с увеличением возраста может также отражать увеличение числа сопутствующих патологий (также как и увеличение взаимодействия лекарств), что может повлиять на развитие гепатотоксичности. Тем не менее, существует ограниченное количество доказательств в поддержку или опровержение роли сопутствующих заболеваний в определении риска острого ЛПП. Это связано с тем, что ЛПП является редким явлением и, следовательно, не идентифицировано в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) предназначенных для оценки эффективности препарата, при этом недостаточно продолжительных когортных исследований с участием большого числа людей, подвергшихся воздействию конкретного препарата с и без развития ЛПП.

Влияние сопутствующих заболеваний было оценено в отношении лекарственно-ассоциированной жировой болезни печени (ЛЖБП). Данные хорошо разработанных исследований свидетельствуют о том, что препараты работают синергически с другими факторами риска, способствуя формированию и прогрессированию заболеваний печени. В многоцентровом исследовании, в которой принимало участие более 5000 женщин, терапия тамоксифена была сопряжена с 2-кратным увеличением риска появления жировой болезни печени в течение 5-летнего периода с частотой 0.4% в год среди группы пролеченных, в сравнении с 0.2% в группе плацебо (99). Эта группа была ограничена женщинами с избыточным весом и ожирением, и риск ЛЖБП  проявлялся в течение первых 2 лет лечения. К другим факторам, связанным с развитием жировой дистрофии печени, относятся гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия. В регистре рака молочной железы у (100) 24 из 1105 (2,2%) был неалкогольный стеатогепатит ( диагностируемый с использованием комбинации методов визуализации, повышения уровня печеночных ферментов и биопсии); шансы развития НАСГ увеличились в 8,2 раза, когда пациенты получали тамоксифен , и печеночные ферменты нормализовались в большинстве случаев после прекращения приема тамоксифена. Кроме того, риск НАСГ увеличивался на 13% при каждом увеличении индекса массы тела на 1 кг/м2 и снижался на 5% при увеличении возраста на 1 год.
Метотрексат-ассоцированный  жировой гепатоз и его тяжесть также были связаны с избытком алкоголя, сахарным диабетом 2 типа  и избыточной массой тела(101-103). Недавнее исследование показало, что ожирение и сахарный диабет 2 типа были ассоциированы с пациентами, включенными в лист ожидания для трансплантации печени в связи с терминальной стадией заболевания печени, связанного с метотрексатом (104).
Хронические заболевания печени.

Предположение о том, что хроническое заболевание печени может быть связано со снижением метаболизма и клиренса лекарственных препаратов, не подтверждается убедительными доказательствами. Исследования алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) показали противоречивые результаты в индукции, понижение регуляции или отсутствие изменений в деятельности различных DMEs (105-106). Некоторые из этих противоречий могут быть объяснены различной степенью поражения печени у изучаемых лиц, а другие - применяемыми методологиями, однако не может быть сделано никаких обобщений в отношении влияния функции печени на метаболизм? лекарственных средств при хронических заболеваниях печени.
Клинические испытания, включающие лечение инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), сообщают о высокой частоте побочных гепатотексичных реакций в диапазоне от 2% до 18% при более низкой частоте лекарственного поражения печени в более крупных исследованиях. Подавляющее большинство этих событий (84%) привели лишь к временному или полному прекращению терапии(108). Вклад каждого конкретного препарата в развитие гепатотоксичности в режиме "высокоактивной антиретровирусной терапии" (АРВТ) трудно определить; был выдвинут ряд гипотез, включая митохондриальную токсичность, воспалительный ответ на вирусную инфекцию и адаптивный иммунный ответ. В 16 клинических исследованиях группы с синдромом приобретенного иммунодефицита у взрослых с участием 8851 пациентов, ко-инфекция гепатита С (HCV) и исходное повышение АЛТ были связаны с повышенным риском развития лекарственного поражения печени(определяется как >5 ВГН для АЛТ или >2,5 ВГН для общего билирубина)(109)
Еще один обзор, в котором сгруппированы исследования, включающие антиретровирусную терапию и терапию ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы, продемонстрировали, что предсуществующие заболевания печени, включая хронический вирус гепатита В (HBV) или HCV-инфекцию, а также алкогольная болезнь печени и повышенные печеночные ферменты до начала терапии, являются факторами риска развития лекарственного поражения печени (определяется как повышение в 2-3 раза выше исходного уровня АЛТ или АСТ)(107).

Восстановление иммунной системы может быть одним из механизмов, который опосредует повреждения печени при данных обстоятельствах. Было выдвинуто предположение, что иммунный дефицит, вызванный ВИЧ-инфекцией, отвечает за ослабление воспалительной реакции в печени, а антиретровирусная терапия путем ингибирования репликации ВИЧ приводит к восстановлению иммунитета, которое может проявить гепатотоксичность.

 

Противотуберкулезная терапия, где пациенты регулярно обследуются, позволяет исследовать факторы риска для ЛПП. Систематический обзор 15 исследований показал, что повышение ALT> 5 ВГН у пациентов с хроническим гепатит B было верхним порогом, и  было связано с ЛПП (OR 3.4) в анализе, ограниченном ожидаемыми исследованиями(110). Недавнее ретроспективное исследование, включающее 379 (включая 128 пациентов с хроническим вирусным гепатитом) получающих противотуберкулезную терапию показало, что HCV сам по себе или в сочетании с HBV был связан с повышенной частотой ЛПП (111). Было также показано, что ВИЧ-инфекция увеличивает риск ЛПП в 4 раза на фоне противотуберкулёзной терапии, а ко-инфекция HCV увеличивает этот риск а 14-раз(112).

 

В большой группе людей с ЛПП, 10% имели ранее существующее заболевание печени, в основном хронический гепатит С или повышенные ферментов печени; применение азитромицина было у большей части пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени (6,7%) по сравнению с пациентами без заболевания печени (1,5%) (16). Смертность была значительно выше у пациентов с хроническим заболеванием печени (16%) по сравнению с теми, у кого их не было (5,2%). В группе из 107 пациентов с хроническим заболеванием печени, в том числе 58 с циррозом, получавшим терапию противотуберкулезную, 17% перенесли ЛПП, в том числе 24% с хроническим гепатитом и 15% с компенсированным циррозом печени.

……

Рекомендации

Доказательства: исследования уровня 1b и 2b (РКИ и индивидуальные групповые исследования)

Доказательства: исследования уровня 2а (систематический обзор групповых исследований)

.......

Лекарственно-зависимые факторы риска

Доза и печеночный метаболизм лекарств

Доза лекарственного средства играет решающую роль в ЛПП, которое возникает у пациентов, с передозировкой лекарственного средства, например гепатотоксичность связанная с ацетаминофеном. Тот факт, что идиосинкразическое ЛПП возникает после медикаментозного лечения в рекомендуемых суточных дозах, первоначально привел к убеждению, что идиосинкразическое ЛПП является дозозависимой реакцией. В 1999 году Утрехт подчеркнул, что лекарства, вводимые в суточной дозе 10 мг или менее, редко, если вообще когда-либо, связаны с высокой частотой развития идиосинкразического ЛПП. Идея о том, что доза лекарственного средства играет роль в идиосинкразическом ЛПП, была впервые продемонстрирована в исследование 598 случаев ЛПП в Швеции, зарегистрированных в Шведском консультативном комитете по побочным реакциям на лекарственные средства, которое показало, что 77% случаев связаны с лекарством, назначаемым в дозе ≥50 мг / день(115).

Использование лекарственных средств в рекомендуемой суточной дозой ≥50 мг было подтверждено в испанском и в общенациональном исландском исследовании ЛПП, в которых их  доля  составила 77% и 88% из 2 групп, соответственно. (15,64). Тем не менее, большая часть современных фармацевтических препаратов требует дозировки> 50 мг / день, чтобы получить желаемый эффект. Поэтому трудно с уверенностью сказать, связано ли идиосинкразическое лекарственное повреждение печени с более высокой дозировкой или более высокой частотой выявления случаев ЛПП из-за фармацевтических препаратов с рекомендуемой дозировкой > 50 мг / день, например, антибиотиков, используемых часто в современной фармакотерапии.

Тем не менее теперь предполагается, что доза на самом деле играет роль с момента преодоления некоторого порога, перейдя за который реакция осуществляется. Однако пороговая доза может варьироваться в зависимости от организма (116). Это иллюстрируется в случаях ЛПП, когда пациент на начальном этапе лечения хорошо переносит лекарство в более низкой концентрации, но при увеличении дозы (все еще в пределах рекомендуемой дневной дозы) для улучшения  фармакологического эффекта развивается ЛПП(117). Кроме того ЛПП индуцированное дозой более 50 мг имеет значительно более короткий латентный период, чем ЛПП вызванное низкодозированными препаратами (118).

Считается, кроме дозы, печеночный метаболизм препаратов, также влияет на потенциал гепатотоксичности препарата. Большинство лекарств требуют некоторой формы биотрансформации, которая нужна для выведения активных фармацевтических компонетов. Этот процесс обычно приводит к образованию реактивных  метаболитов, что может привести к ковалентно связанным гаптенам или клеточному стрессу в восприимчивой новой среде, которая может вызывать или стимулировать развитие адаптивного иммунного ответа, и в следствии ЛПП.

Была обнаружена связь между метаболизмом лекарств и гепатотоксичностью. Анализ 207 широко используемых пероральных препаратов в США подтвердил, что препараты со значительным метаболизмом в печени (> 50%)  приводили к повышению АЛТ и печеночной недостаточности. Кроме того, было обнаружено, что препараты высоким метаболизмом в печени превышающие нормальную ежедневную дозу несут значительно больший риск гепатоксичности (119).

 

Липофильность

Известно, что липофильность (часто измеряемая как логарифм коэффициента распределения октанол-вода, LogP) влияет на различные аспекты, связанные с лекарственными средствами, такие как активность, фармакокинетика и токсичность. Препараты с более высокой липофильностью увеличивают связывание и токсические явления в целом. Липофильность в сочетании с суточной дозой, называется «правилом двух», которое отражает гепатотоксический потенциал препарата, с высокой липофильностью (LogP> 3) и суточной дозой (> 100 мг), связанных с повышенным риском ЛПП, на основании анализов 164 одобренных лекарств в США. Предполагается, что более высокая липофильность может способствовать поглощению лекарства гепатоцитами и последующему метаболизму в печени, что может привести к увеличенному количеству реактивных метаболитов и, следовательно, потенциально более высокому риску ЛПП. Липофильные препараты могут быть просто суррогатом для обширной биотрансформации и воздействия на печень реактивных метаболитов. Более свежие анализы LogP, суточной дозы и степени метаболизма в печени 5 общедоступных лекарств подтверждают,что липофильность, так и их метаболизм в печени, которые должны быть отдельными факторами риска ЛПП, с особым повышенным риском при сочетании с дозой. Потенциальная применимость «правила двух» в качестве инструмента прогнозирования  гепатотоксичности в поддержку исследований и разработок лекарственных средств была продемонстрирована на противовирусных препаратах прямого действия для хронического гепатита С. Тем не менее, независимое исследование 975 пероральных препаратов не смогло подтвердить связь липофильности с суточной дозой (128).

 

Сопутствующие препараты, потенциальные взаимодействия

Пациентам без ЛПП, которым назначают сопутствующие препараты к уже принимаемым, можно заранее определить наиболее вероятный исход. В таких случаях основываются на известном гепатотоксическом потенциале каждого лекарственного средства и временной совместимостью между потреблением препарата, и инициированием симптомов. Однако следует помнить, что сопутствующие лекарства не всегда являются «невинными свидетелями». Препарат может также влиять на восприимчивость к ЛПП через лекарственные взаимодействия. Сопутствующие лекарственные средства способны модулировать метаболизм других лекарственных средств посредством индукции, ингибирования или связывания с субстратом. Конкуренция, в частности реакций цитохрома P450. Это может изменить долю лекарственного средства, метаболизируемого этими путями и вызывать повышенный клеточный стресс, что приведет к увеличению гепатотоксического потенциала препарата, который сам по себе мог не привести к ЛПП.

На примере рифампицина было показано, что индуцирование цитохрома P450 увеличивает частоту гепатотоксичности при приеме вместе с изониазидом при лечении против туберкулеза. Одновременный прием цитохром450-индуцирующих ферментов  и противосудорожных препаратов, таких как карбамазепин или фенитоин, как сообщается, увеличивает риск гепатотоксичности вальпроевой кислоты. Предполагается, что причина этого резкое увеличение производства 4-вальпроевой и (Е)-2-4-ди-вальпротевой кислоты, вызванное сопутствующим противосудорожным препаратом.

Анализ базы данных о частоте возникновения повреждений печени с препаратами: ацетаминофен, изониазид, вальпроевая кислота и амоксициллин-клавуланат в присутствии сопутствующих лекарств подтверждает потенциальное влияние, риск гепатотоксичности и ее клинических исходов(131,132). При анализе 771  пациента с ЛПП в Испании, было установлено, что наличие дислипидемии и последующего использования статинов влияет на исход ЛПП, обеспечивает защитный эффект против развития острого гепатита.

Тем не менее,  порой бывает трудно определить, является ли сопутствующее лечение настоящим модулятором ЛПП на самом деле или основное состояние, требующее лечения.

 

Специальные химические фрагменты. Реактивные метаболиты и окислительный стресс.

Реактивные метаболиты являются известными факторами риска возникновения ЛПП(133). Во время приема препаратов образование реактивных метаболитов оценивается связыванием ковалентного белка в печени человека in vitro. Реакционноспособные интермедиаты показывают большие различия в их реакционной способности, которая отражает, насколько быстро и избирательно они связываются с белками или другими молекулами. Возможные последствия ковалентного связывания являются (i) изменением функции или местоположения целевого белка,(ii) образованием нео-антигенов или (iii) отсутствием неблагоприятного воздействия или клинического воздействия, например, если модифицировано только несколько белков. Потому что реактивные метаболиты могут изменять функциональность и структуру клеточных белков, они классифицируются как важные факторы риска для ЛПП со стороны органов здравоохранения. В дополнение к их прямому токсическому действию, реактивные метаболиты считаются первым шагом в возникновении идиосинкразического ЛПП, поскольку ковалентно связанные

белки образуют иммуногенные гаптены, которые могут вызывать последующий иммунный ответ.(139)

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) диклофенак вызывает тяжелую гепатотоксичность, в редких случаях, из - за активации реактивных хинониминов CYP2C8, CYP3A4 и активации ацилглюкуронидов UDP-глюкуронилтрансферазой (UGT) 2B7. Оба могут вызывать как окислительный стресс, так и митохондриальная токсичность. Глюкуронидация карбоновой кислоты до ацилглюкуронидов также наблюдается при применении ибупрофена и напроксена, которые считаются относительно безопасными с точки зрения гепатотоксичности. Однако в недавней публикации подчеркивается, что ибупрофен может обладать более высоким гепатотоксическим потенциалом, чем ранее упомянутый (136).
Белковые аддукты ибупрофена были обнаружены в плазме крови человека и, по - видимому, получены из ацильного глюкокурида(135). Люмиракоксиб, который был выведен из применения из-за фатальных случаев гепатотоксичности, структурно напоминает диклофенак и также образует реактивные хинонимины(137).Троглитазон, который образует реактивный метаболит хинона, также был выведен из применения из-за фатальных случаев гепатотоксичности(138,139). Антипсихотический клозапин образует йон иминия через CYP-опосредованный метаболизм и вызывает острое повреждение печени, по оценкам, примерно у 1 из 2000 лечащихся пациентов в соответствии с базой данных LiverTox(140). К другим гепатотоксическим препаратам, образующие реактивные метаболиты, относятся ацетаминофен, толкапон, нефазодон, зафирлукаст, тамоксифен, флутамид, амиодакин, сульфаметоксазол, изониазид, тербинафайн, фелбамат, галотан и карбамазепин.

В гепатоцитах прямые токсины индуцируют окислительный стресс органелл, такой как ER и митохондриальный стресс, что приводит к апоптозу или некрозу. Гепатотоксический метаболит ацетаминофена, NAPQI( N- ацетил-p-бензокаин-имин), окисляет белковые тиоловые группы и генерирует АФК( активные формы кислорода). Как NAPQI, так и АФК повреждают митохондриальную ДНК и активируют сигнальный путь JNK, дополнительно усиливая митохондриальную продукцию АФК, что приводит к открытию поры перехода проницаемости митохондриальной мембраны (MPT). Открытие MPT приводит к коллапсу митохондриального мембранного потенциала, который необходим для синтеза АТФ, и к высвобождению межмембранных белков, которые вызывают некротическую гибель клеток. Хотя открытие МРТ приводит к высвобождению цитохрома с, который активирует апоптоз, считается, что вызванное ацетаминофеном повреждение отражает некроз, а не апоптоз, поскольку после передозировки ацетаминофена активация каспазы отсутствует, а ингибиторы каспазы неэффективны в защите от токсичности ацетаминофена в печени. Это вероятно связано с истощением АТФ и оксидативным стрессом ,инактивирующими каспазы.
Митохондриальные опасности. Митохондриальная токсичность иллюстрируется фиалуридином, аналогом нуклеозида, который вызвал микровезикулярную жировую ткань печени и острую печёночную недостаточность(АLF). Фиалуридин приводит к истощению митохондриальной ДНК и у пациентов, получавших лечение по поводу хронического гепатита В: развиваются потеря веса, желтуха, панкреатит и лактоацидоз. Микровезикулярный стеатоз также наблюдается при применении амиодарона, вальпроата, тетрациклина и различных противовирусных нуклеозидных аналогов и характеризуется снижением числа митохондрий. У пациентов отмечаются гипогликемия, гипераммонемия и молочнокислый ацидоз, но лишь незначительно повышенный уровень АЛТ. Большинство ингибиторов нуклеозидной обратной транскриптазы, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, ингибируют митохондриальную ДНК-полимеразу- гамма ,следовательно, имеют упакованное предупреждение о потенциальной митохондриальной токсичности. Вальпроевая кислота ингибирует митохондриальное b-окисление жирных кислот и дыхательную цепь митохондрий, тем самым снижая окислительное фосфорилирование и снижая внутриклеточный уровень АТФ. Это также приводит к образованию избыточных АФК, которые могут вызвать дальнейшее повреждение клеток.

Супероксиддисмутаза 2 (SOD2) является основным поглотителем митохондриального супероксида. Исследование, проведенное на 185 пациентах из испанского региона DILI и популяционного контроля, выявило полиморфизмы в генах SOD2, а также глутатионпероксидазы 1 (GPX1) у пациентов, у которых развился холестатический или смешанный тип DILI в ответ на препараты, предположительно генерирующие реактивный хининоподобный или эпоксидный метаболит. Sod2 (+/-) доказали свою полезность для выяснения механизмов митохондриальной токсичности, таких как вызванное троглитазоном повреждение печени.

Синдром Рея описывает острую энцефалопатию, связанную с повреждением печени, которая возникает у детей, получающих ацетилсалициловую кислоту (аспирин), обычно в контексте вирусной инфекции, такой как грипп или ветряная оспа. Аспирин может расщеплять митохондрии и ингибировать окисление митохондриальных жирных кислот, что приводит в основном к микровезикулярному стеатозу. Лабораторные исследования включают гипераммонаемию, гипопротромбин и гипогликемию. С момента ограничения применения аспирина у детей частота возникновения синдрома Рея резко снизилась.

Было также обнаружено, что троглитазон, нефазодон и бензбромарон, которые были выведены с рынка из-за гепатотоксичности и являются известными митохондриальными токсикантами, ингибируют экспортный насос желчных солей BSEP. Алео и др. были изучены 72 соединения, содержащиеся в Базе лекарственных препаратов токсичных для печени FDA (LTKB) для их влияния на митохондриальное дыхание и ингибирование транспортной активности BSEP человека. LTKB содержится данные лекарственных препаратов, способных вызывать ЛПП:  подразделяют наиболее высокие риски развития ЛПП препараты (в штучной упаковке предупреждение или отозваны с рынка из-за гепатотоксичности), лекарственные препараты с меньшем риском (риск ЛПП указан на этикетке) и лекарства, не вызывающие   ЛПП (на этикетке нет указания) (148)

Эта классификация ЛПП была усовершенствована путем включения оценки причин возникновения ЛПП из клинических исследований вместе с информацией о маркировке лекарств для повышения ее точности (149). Препараты, вызывающие и ингибирование митохондрий и  BSEP были высоко ассоциированы с тяжелым ЛПП  и оказались более чувствительными к воздействию препарата (Cmax) (147).

Ингибирование гепатобилиарного транспорта. В соответствии с ролью нарушения транспортера желчных кислот при различных заболеваниях печени, ингибирование BSEP лекарственными средствами или их метаболитами считается важным механизмом лекарственного холестаза, что сообщалось для циклоспорина А, рифампицина, бозентана, троглитазона и различных других соединений. В стандартном анализе для измерения ингибирования BSEP используются изолированные мембранные везикулы из клеток насекомых Sf9, которые сверхэкспрессируют BSEP.(151) При таком подходе несколько промышленных групп систематически оценивали риск ЛПП препаратов путем соотнесения ингибиторного потенциала к BSEP и дозой? воздействия(152,153). Хорошо зарекомендовавший себя  ингибитор BSEP антагонист эндотелиальных рецепторов бозентан, одобренный для лечения легочной гипертензии, вызывает гепатотоксичность (154). Циклоспорин А является мощным ингибитором BSEP и ассоциируется с лекарственным холестазом в клинической практике. Основной метаболит противодиабетического препарата троглитазон, сульфат троглитазоны, обладает высоким потенциалом конкурентного ингибирования BSEP и накапливается в гепатоцитах (156).

В 2016 году Институт критического пути провел вебинар, посвященный ингибированию BSEP и нарушению гомеостаза желчных кислот как механизмам DILI, и был достигнут широкий отраслевой консенсус в отношении важности тестирования соединений свинца в тестах ингибирования BSEP с целью выявления потенциальных обязательств перед DILI на ранней стадии.

EMA (Европейское медицинское общество) рекомендует мониторинг взаимодействия лекарств с BSEP (the bile salt export pump- помпа желудочной экскреции?) во время их применения (158). Руководство FDA рекомендует мониторинг показателей BSEP, белков с множественной лекарственной устойчивостью (MRPs) и белков- переносчиков лекарств и токсинов (MATE) там, где это возможно (159). В случаях повышенных печеночных ферментов (АЛТ или щелочная фосфатаза [ЩФ]) во время клинического исследования, тестирование на ингибирование BSEP является критически значимым для понимания механизма ЛПП и может помочь разработать безопасный план дальнейшей медикаментозной терапии (160). Ингибирование BSEP само по себе не является ограничивающим показателем, так как дополнительные факторы, такие как режим поступления препарат в гепатоциты, метаболизм препарата или отношение несвязанной Cmax к ингибирующей аффинности в BSEP (выражается значением Ki либо несколько ограниченно характераизуется по значению IC50) являются важными параметрами, которые необходимо учитывать. Если BSEP взаимодействие было обнаружено во время исследования, определение уровня желчных солей в крови должно обязательно дополнять клинические показатели крови, необходимые для идентификации ЛПП (160). В случае, если лекарственные метаболиты настораживают, везикулярный анализ BSEP должен быть дополнен системой, которая имеет способность метаболизировать лекарственные препараты, такие как sandwich-cultered (?) гепатоциты человека (161,162).

Поскольку метаболиты лекарств являются субстратами MRP2 (163), то эта экспортная система также является фактором риска развития холестатической лекарственной болезни печени. Варианты этого транспортера были связаны с развитием ЛПП (164, 165). Когда нарушается функция базолатерального оттока BSEP, MRP3 и MRP4становятся потенциальными системами спасения для билиарной гипертензии и утилизации метаболитов лекарственных средств. Следовательно, эти 2 транспортера являются дополнительными потенциальными факторами риска развития лекарственного холестаза (166).

Утверждение

Ежедневная доза более 100 мг независимо от вида препарата, проходит свою биотрансформацию в системе цитохрома P450. Образование реактивных метаболитов и двойное ингибирование митохондрий и функции BSEP являются побочными действия лекарств, которые могут увеличивать риск развития ЛПП. Прогностические алгоритмы и выборочные доклинические исследования рекомендуются для выявления этих особенностей лекарств.

Доказательства: экстраполяция из 2c исследований (результаты исследований и механистические подсчеты).

Диагностика и оценка причин клинико –патологических проявлений

Клиническая презентация

Фармакологическая терапия была связана с широким разнообразием изменений в структуре и функциях печени и желчевыводящей системы (Таблица 3). Большинство этих изменений проявляются остро, что диагностируется по повышению уровня печеночных ферментов с неспецифическими симптомами или без них, развитием желтухи или иногда острой печеночной недостаточностью с коагулопатией и энцефалопатией с желтухой. Некоторые формы  ЛПП (лекарственного поражения печени) не имеют четких клинических, объективных или гистопатологических особенностей, например, острая жировая дистрофия печени, острые вено-окклюзионные синдромы, вторичный склерозирующий холангит или индуцированный лекарственными препаратами АИГ (аутоиммунный гепатит). Однако, лекарственные поражения печени могут протекать по типу хронических заболеваний печени с более явной клинической картиной и гистопатологическими особенностями, такими как жировая болезнь печени, фиброз, гранулематозный гепатит и узловая регенеративная гиперплазия печени. Каждая из этих форм определяется по тем же  клиническим признакам, которые используются для определения первичного состояния, не связанного этиологически с использованием лекарственного средства.

Лекарственные  являются признанными факторами риска развития опухолей печени.

Кроме того, лекарственные реакции, сопряженные с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром) хорошо известны. Этот синдром лекарственной гиперчувствительности вовлекает в воспалительный процесс несколько органов (167), в 60–100% случаев с поражением печени, приводя к опасным для жизни осложнениям, в том числе в 10% случаев с летальным исходом. Элиминация этиологического агента (отмена лекарственного препарата в данном случае) имеет решающее значение для терапии. Помимо отмены лекарственного агента для скорейшей нормализации состоянии больного широко применяются системные стероиды, хотя и не существует контролируемых клинических испытаний для оценки эффективности данного вида лечения.

Формы ЛПП

Острое лекарственное повреждение печени часто выявляется и подтверждается по биохимическим анализам крови. Они обычно включают АЛТ ЩФ, билирубин и альбумин.

Для диагностирования ЛПП достаточно наличие одного из трех пунктов:

  1. i) ≥5* Увеличение ВГН (верхней границы нормы) ЩФ

или ii) ≥2* Повышение ВГН ЩФ (особенно совместно с повышением концентрации гамма- глутамилтрансферазы (ГГТП) при отсутствии известной костной патологии, которая могла бы вызывать повышение уровня ЩФ)

или iii) ≥3* повышение ВГН ЩФ и одновременное повышение общего билирубина, превышающего 2* ВГН.

У пациентов с аномальными печеночными ферментами до начала лечения потенциально опасным препаратом ВГН заменяется средними значениями печеночных ферментов, полученными до дебюта ЛПП, а увеличение показателей должно быть пропорционально этому  среднему уровню.

Повреждение печени характеризуют как «гепатоцеллюлярное», когда наблюдается увеличение в 5 раз и более АЛТ от ВГН или когда отношение  сывороточной активности АЛТ к ЩФ составляет 5 и более. Повреждение печени обозначается как «холестатическое», когда отмечается повышение уровня ЩФ в 2 раза и более или когда отношение сывороточной активности ЩФ к ЩФ составляет 2 или менее.

Когда отношение сывороточной активности ЩФ к ЩФ составляет от 2 до 5, повреждение печени называют «смешанным» (160). По мере увеличения уровня ферментов печени в течение определенного периода времени, форма ЛПП определяется первым набором лабораторных показателей, доступными на момент постановки диагноза.

Хотя корреляция между биохимической активностью и вариантом повреждения печени условна, гепатоцеллюлярная форма ЛПП при биопсии печени давала более высокую степень воспаления, некроза и апоптоза по гистологии (168). Воспаление в этих случаях было обусловлено накоплением плазматических клеток и эозинофилов. В тяжелых случаях гепатоцеллюлярного варинта ЛПП в некроз вовлекается зона 3; напротив, у пациентов с холестатической картиной ЛПП, как правило, отмечался канальцевый и гепатоцеллюлярный холестаз в зоне 3. В целом, широкие ассоциации сохранялись даже тогда, когда анализ ограничивался случаями, когда характер повреждения определялся на основании лабораторных результатов в течение 1 неделя от манифестации заболевания. Гистологические изменения при смешанном повреждении было более сходно с холестатическим, чем гепатоцеллюлярным повреждением.

Учитывая фенотипическую характеристику, у возрастных пациентов чаще встречается холестатический вариант повреждения печени (14). Недавний GWAS (?) продемонстрировал значительную связь между аллелем HLA класса I  A * 33: 01 и холестатическим и смешанным вариантами ЛПП, но не для гепатоцеллюлярного варианта ЛПП,  что указывает на корреляцию между генетическими факторами пациента и формой ЛПП (84). Все эти факторы были собраны для поддержания клинической классификации ЛПП, основанной на биохимических показателях.

Рекомендация

ЛПП следует подразделять на гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный вариант в зависимости от повышения уровня ферментов печени на основании первого набора лабораторных тестов, доступных в отношении клинического случая. Уровень В.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (проспективные когортные исследования)

Конкретные проявления ЛПП

Индуцированный лекарствами АИГ.

Множество лекарственных препаратов приводят к развитию лекарственного АИГ, схожего по своей клинической симптоматике с идиопатическими АИГ.

В группе пациентов с АИГ от 2% до 9%  случаев было вызвано приемом лекарственных средств (169, 170) и среди всех групп ЛПП – лекарственный АИГ составляет 9% (171). В большинстве случаев были использованы следующие препараты: нитрофурантоин, миноциклин, диклофенак, статины и анти-TNFa агенты (Таблица 4) (172).

Упрощенная система подсчета баллов Международной группы по аутоиммунному гепатиту, включающая бальную шкалу по отдельным серологическим, генетическим и гистологическим изменениям в печени, стала широко применяться для диагностики идиопатического АИГ (173). Однако в недавнем крупном когортном исследовании только 65% из этих пациентов отвечали Критериям Международной группы по АИГ от 1999 года, а также соответствовали упрощенным критериям, основанным на баллах (169). Для дифференциального диагноза лекарственного и идиопатического АИГ, помимо оценки этиологического фактора (воздействие лекарственного средства) было оправдано использование генетического анализа иммунологических маркеров и биопсии печени. Тщательная характеристика этой конкретной подгруппы пациентов важна; гистология может выделить особенности, которые благоприятствуют одному диагнозу, а генотипирование дополнит его, что и будет способствовать принятию верных клинических решений.

Обнаружение аллелей HLA DRB1 * 03: 01 / * 04: 01 будет поддерживать диагноз идиопатического АИГ, в то время как наличие аллелей риска ЛПП будет поддерживать диагноз лекарственного  АИГ.   Интересно, что      один   из     аллелей  риска развития ЛПП HLA  DRB1 * 15: 01  встречается   реже   при  идиопатическом   АИГ, по сравнению со     здоровыми  контрольными группами, поэтому генетическое    тестирование  помогает  в спорных клинических случаях (таблица 4).    Роль  биопсии  печени и генетических тестов в диагностике и лечении ЛПП подробно обсуждалась в отдельных разделах.

В случаях, когда даже гистологический материал биопсии печени не может однозначно подтвердить лекарственную этиологию поражения печени, целесообразно назначать кортикостероидную терапию пациентам, у которых не наблюдается клинического улучшения, несмотря на прекращение приема лекарств, чтобы избежать прогрессирования повреждения печени. Однако после достижения ремиссии прекращение иммуносупрессии и тщательный мониторинг лабораторных показателей позволят поставить диагноз в большинстве случаев, поскольку лекарственный АИГ не рецидивирует в течение последующих 3-4 лет (170, 174), в то время как у пациентов с идиопатическим АИГ рецидив наблюдается в 63% случаев через 1 год и в 75% случаев через 5 лет (175). Время отмены иммуносупрессивных препаратов и способ подтверждения состояния ремиссии различаются в зависимости от клиницистов и клинических случаев. Лучше всего, чтобы решения об отмене кортикостероидов и клинической ремиссии были строго индивидуализированы в зависимости от конкретного пациента.

Рекомендации

При подозрении на лекарственный АИГ необходимо детально оценить все имеющиеся данные, включая оценку причинности, серологию, генетические тесты и биопсию печени, когда это возможно. Оценка Б.

 

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (проверка когортных исследований)

 

У пациентов с подозрением на лекарственный АИГ, которые лечатся кортикостероидами, прекращение терапии после разрешения повреждения печени должно сопровождаться тщательным мониторингом. Оценка Б.

 

Повреждение печени, связанное с иммунотерапией при раке.

Иммунотерапия при раке относится к новой и ведущей стратегии лечения различных опухолевых заболеваний, которые имеют улучшенные показатели ответа, длительность этого самого ответа и в целом показатели выживаемости. Иммунотерапевтические агенты  действуют, как иммунные контрольные точки, увеличивая Т-клеточные ответы и восстанавливая сильные противоопухолевые иммунные ответные реакции, которые подавляются при раке, с целью вызвать отторжение опухоли. Иммунные контрольные точки представляют собой поверхностные молекулы, присутствующие как на иммунных клетках, так и на опухолевых клетках, и включают в себя цитотоксический антиген 4 Т-лимфоцитов (CTLA-4, мишень для ипилимумаба), агент запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1, мишень для пембролизумаба и ниволумаба) и запрограммированый лиганд 1 гибели клеток (PD-L1, мишень для атезолизумаба, авелумаба и дурвалумаба), каждый из которых участвует в снижении иммунитета. Данные таргетные моноклональные антитела, нацеленные на иммунные контрольные точки, одобрены в том числе для лечения метастатической меланомы (ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб), немелкоклеточного (крупноклеточного?) рака легких (ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб) и уротелиальной карциномы (ниволумаб, амбулузума, памбулума) среди других солидных опухолей (176). На основании клинического испытания фазы I / II ниволумаб недавно был одобрен FDA для лечения пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой, у которых сорафениб не дает клинического ответа (177).  Многочисленные исследования фазы III с участием либо ниволумаба, либо пембролизумаба, либо тремелимумаб в настоящее время продолжаются (178). Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) сместили внимание с лечения опухолевых клеток непосредственно на усиление иммунной системы хозяина со значительным улучшением выживаемости пациентов, нарушение толерантности к опухолям связано с воспалительными побочными эффектами и увеличением связанных с иммунитетом побочных эффектов (irAEs), включая гепатотоксичность (179-181). Лечение возникающей гепатотоксичности, хотя и менее распространенной, чем других видов  irAE, связанных с использованием ICI, было обнаружено в клинических испытаниях, направленных на повышение эффективности при применении ипилимумаба, приводящего к раннему прекращению лечения в 11% случаев, в то время как комбинация ипилимумаба и ниволумаба привела к ранним прекращениям у 30% пациентов (183, 184). Недавний метаанализ опубликованных данных показал, что ингибиторы CTLA-4 были связаны с более высокой частотой выраженной гепатотоксичности по сравнению с использованием ингибиторов PD-1. В целом терапия анти-PD-1 и PD-L1, по-видимому, имеет менее выраженную гепатотоксичность, чем ипилимумаб (185). Другими факторами, способствующими повышенному риску повреждения печени, могут быть:

а) более высокая доза ипилимумаба (10 мг / кг)- гепатотоксичность 3 и 4 степени у 3% пациентов по сравнению с 0% для групп по 0,3 мг / кг и 3 мг / кг во время поддерживающего лечения у пациентов с меланомой со стабильным течением заболевания (186);

  1. b) ранее диагностированный аутоиммунный диатез, который может возникать без маскировки с помощью ICI, и предположен по наличию сывороточных аутоантител в некоторых случаях гепатотоксичности;
  2. c) ранее существовавшее заболевание печени, которое связано с повышенной экспрессией PD-L1 и PD-L2 или «молчаливыми» метастазами в печени, которые могут стимулировать экспрессию аутоантигенов печени, пронекротических цитокинов и / или активизировать провоспалительные пути, которые взаимодействуют с активированными ICI Т-клетками (182). Тем не менее, недавний обзор литературы о клинических исследованиях не обнаружил, что повышенные уровни трансфераз у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой до терапии ниволумабом увеличивали риск тяжелой степени гепатотоксичности (178).

Гепатотоксичность варьируется от бессимптомного увеличения трансфераз до острого гепатита и даже молниеносной печеночной недостаточности со временем начала от 6 до 14 недель от старта лечения (в среднем 52 дня после медианы 3ех доз иммунотерапии), но может возникать после более длительных периодов лечения, а иногда после прекращения приема препарата (185, 187). Опубликованная серия, включающая 5 случаев тяжелого гепатита, связанного с ипилимумабом с гистологическим подтверждением описала неспецифические признаки портального и перипортального воспаления и гепатоцеллюлярный некроз с инфильтрацией лимфоцитами, плазматическими клетками и эозинофилами, аналогичные тем, которые наблюдаются при остром вирусном гепатите и АИГ (188, 189). Гистологическая картина повреждения печени, связанная с иммунотерапией, была дополнительно изучена в крупномасштабном одноцентровом исследовании, включающем индивидуальную биопсию печени у пациентов с высокой степенью гепатотоксичности ≥ 3 (190). В этом исследовании были определены четкие признаки поражения печени для анти-СTLA-4- и анти-PD-1 / PD-L1- агентов. Гепатотоксичность, обусловленная анти-CTLA-4 препаратами, показала специфическую картину гранулематозного гепатита, связанного с тяжелой некротической и воспалительной активностью в печеночной дольке, отложениями фибрина и  воспалением эндотелия центральной вены. Гистологическая картина у пациентов, получавших только анти-PD-1 / PD-L1 агенты, была более гетерогенной и характеризовалась активным гепатитом с точечным или разлитым некрозом и перипортальной активностью от легкой до умеренной степени, которые не были связаны с гранулематозным воспалением (190). Интересно, что в отличие от  идиопатического АИГ гепатит, связанный с использованием ICI- препаратов, как правило, является «серонегативным», не проявляя высоких титров антиядерных антител (АNА), антигладкомышечных тантител (АSМА) или других аутоантител, ассоциированных с АИГ, и - после прекращения применения ICI- агентов – положительно отвечает на курс иммуносупрессивной терапии без рецидивирования (182, 189, 190). Большой одноцентровой ретроспективный анализ пациентов с меланомой, получавших ипилимумаб, пембролизумаб и / или ипилимумаб / ниволумаб, показал, что у 17 из 218 развилась гепатотоксичность. Большинство из этих пациентов были мужчинами (12/17) со средним возрастом 57 лет и имели в основном гепатоцеллюлярное повреждение и одновременно irAEs в 47% случаев (желудочно-кишечные, эндокринные, дерматологические и легочные расстройства). Аутоиммунная серология была в основном отрицательной, но клиническая картина улучшилась при иммуносупрессивной терапии (стероиды или циклоспорин у 1 стероидо- рефрактерного пациента). Среднее время разрешения ЛПП после начала иммуносупрессии составляло 31 день (диапазон 6–56 дней) со средним значением 42 дня при использовании стероидов (диапазон 7–78 дней). 14 пациентов из 17 (82%) прекратили терапию и были зарегистрированы 2 смертельных случая (12%) (187).

Стратегии для эффективного контроля лекарственной гепатотоксичности, связанной с использованием ICI, еще предстоит определить, но меры по управлению риском включают в себя предварительную обработку и рутинный мониторинг показателей печени во время терапии и после прекращения лечения. Следует отметить, что онкологии оценивали степень тяжести побочных эффектов со стороны печени с использованием Общих терминологических критериев для неблагоприятных событий (CTCAE), установленных при терапии рака Национальным институтом рака, которые основаны на пиковых отклонениях биохимических показателей сыворотки печени, включая АЛТ, AСT, ЩФ, ГГТП и билирубин, кратные ВГН (верхней границе нормы) (191). Таким образом, очень высокие показатели аминотрансфераз без сопутствующего повышения билирубина, что было представлено во многих случаях, зарегистрированных в клинических испытаниях, рассматриваются как гепатотоксичность 4 степени. Следовательно, эта система менее точна, чем закон Хи, при отражении случаев потенциально тяжелой гепатотоксичности. Повреждение печени, вызванное ICI, обычно отвечает на короткий курс иммунодепрессивной терапии без рецидива после прекращения действия агента. Однако не всем пациентам, у которых развивается повреждение печени, потребуется кортикостероидная терапия; Недавнее исследование было основано на решении начать применение кортикостероидов, исходя из биологических (билирубин> 2,5 мг / дл и / или международный нормализованный коэффициент [INR]> 1,5) или гистологических показателей тяжести. 16 пациентов были оценены в соответствии с этими заранее установленными руководящими принципами, и 6 пациентов (38%), не получавших кортикостероиды, спонтанно улучшились (190). Необходимость начать стероидную терапию у этой группы больных была также поставлена ​​под сомнение другими контрольными группами (192). Рекомендации по тактике терапии при подозрении на повреждение печени, вызванное ICI, основанные на клиническом опыте и лечении АИГ, суммированы в таблице 5. Эти рекомендации аналогичны процедурам протокола, используемым в регистрационных исследованиях, и были включены в CPG для нескольких организаций, в том числе Американским клиническим обществом онкологов и Европейским медицинским обществом онкологов.

Утверждение

Иммунные ингибиторы контрольной точки могут индуцировать связанную с иммунитетом гепатотоксичность у значительной части пациентов, причем ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб) являются более гепатотоксичными, чем агенты PD-L1 (ниволумаб), и комбинированное лечение несет в себе больший риск.

Доказательства: исследования уровня 1а (систематические однородные обзоры)

Рекомендация

Предполагается, что решения относительно лечения кортикостероидами иммуноопосредованного гепатита, связанного с ICI, принимаются междисциплинарной командой с участием гепатологов, если на основании клинической и гистологической оценки ЛПП достаточно тяжелое. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (индивидуальные когортные исследования).

Вторичный склерозирующий холангит. Ранее склерозирующий холангит был описан после трансартериальной инфузии химиотерапевтических агентов в результате ишемического повреждения желчных путей, а не токсичности самих химиотерапевтических агентов. Тем не менее, недавно вторичный склерозирующий холангит с диагностированным с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) диффузным воспалительным сужением билиарного тракта был описан у небольшой доли пациентов с острым холестатическим вариантом ЛПП (193). В этой серии все 10 пациенты были женщинами с холестатическим или смешанным типом ЛПП, 70% у пациентов- с желтухой, и время ее разрешения у этих пациентов было больше времени по сравнению с другими пациентами с ЛПП. В число препаратов входили амоксициллин-клавуланат, севофлюран, амиодарон, инфликсимаб, 6-меркаптопурин, габапентин, венлафаксин и аторвастатин. Дифференциальный диагноз должен включать ишемическое повреждение, особенно у тяжело больных пациентов (194) и пациентов после трансплантации; ВИЧ-ассоциированный холангит / холангиопатию (также называемый приобретенный склерозирующим холангит, связанный со СПИДом) также следует иметь ввиду. 

Рекомендация

Диагноз вторичного склерозирующего холангита, вызванного лекарственными препаратами, может быть рассмотрен у пациентов с холестатическим типом ЛПП с медленным разрешением повреждения печени и характерными изменениями желчевыводящей системы, продемонстрированными на MRCP или ERCP. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (ретроспективное когортное исследование)

Гранулематозный гепатит. Гранулемы - это ограниченное скопление макрофагов, некоторые из которых могут сливаться, образуя многоядерные гигантские клетки с ободком, состоящим из лимфоцитов, которые развивались при стимуляции мононуклеарных клеток из различных цитокинов. Частота возникновения печеночных гранулем отмечается в 2–15% случаев биопсии печени; в 2,5%  случаев гранулематозный гепатит связывают с использование лекарственных препаратов (195). Гранулемы, которые обычно не являются некротизирующими, могут встречаться либо в портальном, либо в лобулярном распределении (196).   Некоторые инфекционные заболевания ( туберкулез, шистосомоз, грибковые поражения), воспалительные (саркоидоз) и иммунологические (первичный желчный холангит) состояния связаны с развитием гранулем в печени, и поэтому диагноз гранулематозного гепатита, связанного с лекарственным средством, зависит от временной зависимости между воздействием препарата и клиническими проявлениями, исключая альтернативное объяснение гистологических изменений и предыдущие сообщения в литературе. Аллопуринол, карбамазепин, фенитоин, хинидин, метилдопа и сульфонамиды являются одними из лекарств, которые были связаны с этой формой гепатотоксичности.

Рекомендация

Предполагается, что диагностика лекарственного гранулематозного гепатита включает экспертную оценку гистологии печени, а также исключение специфических инфекций, воспалительных и иммунологических состояний, которые являются общепризнанными причинами печеночных гранулем. Оценка D.

Доказательства: Уровень 5 (экспертное мнение)

Острая жировая болезнь печени. Это редкая форма острой гепатотоксичности, называемая «синдромом Рейе», наблюдается у детей, получавших салицилаты, хотя она не так широко встречается за счет ограничения использования аспирина у детей в возрасте до 16 лет и применения парентеральных препаратов тетрациклина. Микровезикулярный стеатоз и отсутствие гликогена в гепатоцитах являются характерными гистологическими признаками, поскольку печень использует гликолиз для компенсации недостатка АТФ, продуцируемого митохондриями. ЩФ, связанная с микровезикулярным стеатозом проявляется гипогликемией, лактоацидозом, гипераммонемией и отеком мозга. Резкое быстрое развитие полиорганной недостаточности предшествует клиническим проявлениям с последующим резким повышением ферментов печени и желтухой; следовательно, врачебная настороженность имеет решающее значение при определении этиологии ЛПП при обращении пациента с «безжелтушной формой печеночной энцефалопатией». Этот механизм редко вызывает ЛПП сам по себе; В недавнем обзоре результатов биопсии печени из 249 случаев ЛПП был выявлен только 1 случай микровезикулярного стеатоза с летальным исходом в результатае применения эритромицина (168).

Вальпроат натрия является одним из препаратов, используемых в настоящее время, который приводит к  развитию острого стеатогепатита; индивидуальная гепатотоксичность встречается у 1 из 37 000 человек, принимающих препарат, и риск возрастает до 1 из 500 у детей при комбинации нескольких препаратов. Исследование «случай-контроль» продемонстрировало связь между изменением в полимеразе гена γ POLG, который кодирует митохондриальную ДНК-полимеразу c, и гепатотоксичность, индуцированную вальпроатом (197). Нуклеозидные аналоги нгибиторов обратной транскриптазы могут вызывать гепатотоксичность при нарушеных функциях митохондрий (198). Сообщается, что частота тяжелой гиперлактатемии со стеатозом печени составляет 0,85–3,9 на 1000 человеко-лет, при этом смертность в нескольких случаях составляет 33% (199) . Ставудин, залцитабин и диданозин имеют более высокое сродство к митохондриальной ДНК-полимераза-с, приводящей к истощению мтДНК и, следовательно, имеющие более высокую степень гепатотоксичности, чем абакавир, зидовудин, ламивудин и тенофовир. Микровезикулярный стеатоз и гепатоцеллюлярный некроз (напоминающий «синдром Рейе») также встречаются в связи с использованием амиодарона (200).

Рекомендация

Острая жировая болезнь печени может быть распознана благодаря ее клиникопатоогическим характеристикам у пациентов, получавших лекарственные препарат, которые вмешиваются в митохондриальный цикл.

Доказательства: Исследования уровня 2 (ретроспективные когортные исследования).

Лекарственная жировая болезнь печени (ЛЖБП). НАЖБП диагностируется при накоплении жира в более чем 5% гепатоцитов с или без воспаления и фиброза у тех, кто не употребляет алкоголь в количествах, которые считаются умеренными (21 единица у мужчин и 14 единиц у женщин в неделю). Хотя первоначально НАЖБП описывалась как гистологическая находка, в клинической практике избыточный жир выявляется с помощью любого из методов визуализации печени и принимается в качестве доказательства стеатоза печени. Когда данное состояние связано с характерными признаками метаболического синдрома или нет очевидных факторов риска, заболевание считается первичной НАЖБП, в то время как применение лекарственных препаратов обуславливает «вторичную»  НАЖБП. Высокая распространенность ожирения и НАЖБП в общей популяции означает, что корреляция между отдельными лекарственными средствами и НАЖБП в различной степени зависит от конкретного лекарственного средства. Факторы риска, связанные с ЛЖБП, описаны в отдельном разделе выше.

Амиодарон. Накопление амиодарона в печени может вызывать фосфолипидоз с характерным гистопатологическим появлением внутриклеточных пластинчатых телец (201). Амиодарон и его метаболиты сосредотачиваются в митохондриях печени, ингибируют перенос электронов и разобщают окислительное фосфорилирование (202).  Амиодарон- индуцированное поражение печени развивается при получении полной дозы; гепатотоксичность может проявляться либо остро, либо хронически. Повышенные ферменты печени появляются в течение нескольких часов и дней после начала внутривенного введения лекарственного препарата, и ферменты нормализуются после прекращения приема препарата. В контексте кардиогенного шока повреждение печени, вызванное амиодароном, трудно отличить от ишемического повреждения. При пероральном приеме амиодарона поражение печени в большинстве случаев проявляется через 3 месяца, а для нормализации состояния печени после его отмены требуются недели или месяцы. Симптоматически печеночная дисфункция может возникать у 1–3% пациентов, использующих амиодарон (203). Все гистологические признаки НАСГ, включая баллонирование, тела Мэллори-Денка, фиброз и цирроз были описаны ранее (204).

Метотрексат: Сообщения о том, что длительная терапия метотрексатом связана с жировой инфильтрацией и фиброзом, потенциально способным прогрессировать до цирроза, привели к множеству публикаций, описывающих когорты пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний. Доля пациентов с какой-либо степенью фиброза печени варьировалась от 6 до 72%; те, у кого был диагностирован фиброз высокой степени, составляли от 0% до 33%, а цирроз печени - от 0% до 26% (205). Такой широкий диапазон зарегистрированных показателей обусловлен в значительной степени гетерогенностью когорт, вариациями дизайнов исследований, методов оценки гистологических изменений и наборами случаев. Недавнее исследование выявило редкость декомпенсированного цирроза, связанного с терапией метотрексатом; из более чем 150 000 взрослых, которые были внесены в список трансплантации или получили трансплантацию печени в течение 24 лет, только 117 имели цирроз печени, индуцированный приемом метотрексата (104).

Полиглутамат метотрексата препятствует внутриклеточному синтезу пиримидина и пурина, благодаря чему и оказывает терапевтическое действие. Кроме того, метотрексат косвенно влияет на метилентетрагидрофолатредуктазу и, следовательно, на выработку метионина из гомоцистеина. Избыток гомоцистеина вызывает ER стресс, который, если его не устранить, приводит к жировой инфильтрации печени. Кроме того, гомоцистеин может также активировать провоспалительные цитокины и активировать звездчатые клетки печени, приводя к фиброзу печени (206). Полиморфизм генов метилентетрагидрофолатредуктазы (в частности, C677T) связан с гепатотоксичностью из-за метотрексата. Метаанализ показал, что OR 4,19 (95% CI 1,6–10,7) для генотипа ТТ в сравнении с СС (207). Оценка соотношения риск-польза долгосрочной терапии метотрексатом зависит от эффективности препарата у конкретного пациента и его скорости прогрессирования фиброза печени. Сообщения о том, что длительная терапия метотрексатом связана с потенциальным риском развития фиброза, который может прогрессировать до цирроза печени, привели к появлению многочисленных руководств, рекомендующих регулярные схемы интенсивного мониторинга, включая биопсию печени. Основной целью данного мониторинга является выявление клинически значимого фиброза печени, но обратимого при отмене препарата. Недавно в клиническую практику был введен ряд алгоритмов, биомаркеров сыворотки и методов визуализации для неинвазивной оценки тяжести поражения печени (208). Некоторые из этих методов применяются для мониторинга пациентов, получающих лечение метотрексатом (103, 209-211). Крупномасштабные хорошо прописанные исследования для проверки этих инструментов в клинической практике находятся в стадии реализации.

Тамоксифен: лечение тамоксифеном, антагонистом рецептора эстрогена, связывают с накоплением жира в печени. Связь между тамоксифеном и ЛЖБП продемонстрирована в большом клиническом исследовании; Заболеваемость жировой болезнью печени была в 2 раза выше (отношение рисков = 2,0; 95% ДИ 1,1–3,5) у лиц, подвергшихся воздействию препарата (99). Ни в одном из этих масштабных исследований не было выявлено цирроза в течение среднего периода наблюдения (8,7 лет), хотя в другом регистре пациентов, получавших тамоксифен, сообщили о наличии НАСГ у 2,2% пациентов (диагноз был выставлен на основании комбинации повышения уровня ферментов печени, особенностей визуализирующих методов обследования и в некоторых случаях биопсии), а также у 2 пациентов с циррозом, доказанным биопсией (100).

Вызванная тамоксифеном жировая болезнь печени возникала только у женщин с избыточной массой тела или ожирением с метаболическим синдромом (83), что указывает на то, что факторы риска пациента влияют на восприимчивость к ЛЖБП. Интересно, что в недавнем сообщении обнаружена связь аллелей вариантов PNPLA3 и / или TM6SF2 со стеатозом печени и повышенными уровнями АЛТ у лиц, подвергшихся воздействию антагонистов рецепторов глюкагона (212).

Связанный с химиотерапией стеатогепатит: активные формы кислорода, генерируемые химиотерапией, предназначенной для индукции апоптоза опухолевых клеток, также могут приводить к развитию стеатогепатита, особенно у пациентов с ранее существующим стеатозом печени; ожирение связано с повышенным риском. Лекарства, приводящие к развитию лекарственного стеатогепатита включают 5-фторурацил и иринотекан. Связанный с химиотерапией стеатогепатит увеличивает риск инфекций, печеночной недостаточности и общей смертности после обширных резекций печени (для печеночных метастазов).

Рекомендация

Конкретные лекарственные средства, такие как амиодарон, метотрексат, тамоксифен и химиотерапевтические агенты 5-фторурацил и иринотекан, следует рассматривать в качестве факторов риска развития жировой болезни печени, и решения о продолжении или отмене препарата основаны на преимуществах лечения против риска прогрессирования заболевание печени. Оценка Б.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 1 (РКИ и начальные когортные исследования).

Нодулярная регенеративная гиперплазия и синдром синусоидальной обструкции. Некоторые лекарства могут травмировать эндотелиальные клетки синусоид и портальных венул с последующей их окклюзией. Распространенные сосудистые изменения приводят к диффузной нодулярной гиперплазии в паренхиме печени. Гепатоциты в норме располагаются в пластинах толщиной более 1 клетки, в то время как при нодулярной гиперплазии они сжимаются и атрофируются в тонкие параллельные пластинки между узлами (213). Характерно, что узелки не разделяются фиброзом, хотя может встречаться перисинусоидальный фиброз и неполные фиброзные перегородки. Магнитно-резонансная томография может демонстрировать характерную картину с чувствительностью и специфичностью в 75–80% (214), хотя нет единого мнения об использовании визуализационных метод в диагностике. У пациентов, получающих азатиоприновую терапию, кумулятивная скорость развития узловой регенеративной гиперплазии, по оценкам, составляет 0,5% в течение 5 лет и 1,5% в течение 10 лет (215), хотя узловая регенеративная гиперплазия также была описана у пациентов после трансплантации печени без сопутствующей терапии азатиоприном (216). Раннее распознавание и отмена препарата, как было показано, приводят к гистологическому разрешению изменений в течение 5-летнего периода (217). В остальном, рекомендовано сфокусироваться на надзоре и профилактике проявлений портальной гипертензии.

Узловая регенеративная гиперплазия, на что указывает гистология печени, встречается у 8% (8/97) ВИЧ-положительной когорты, получающей ВААРТ (218). В другой серии случаев было показано, что  11 ВИЧ-инфицированных пациентов с нецирротической портальной гипертензией подвергались воздействию диданозина в течение длительного периода времени (219). Другие препараты, связанные с этой формой поражения печени, включают 6-тиогуанин, бусульфан, блеомицин, циклофосфамид, хлорамбуцил, цитозина арабинозид, кармустин и доксорубицин. В недавней литературе оксалиплатин был признан наиболее распространенным лекарственным средством, связанным с нодулярной гиперплазией печени (220). В большой группе пациентов, получавших оксалиплатин, узловая регенеративная гиперплазия была обнаружена при гистологии у 25%, а признаки, соответствующие синусоидальной обструкции- более чем у 50% пациентов (221).  Синусоидальная обструкция также была связана с пирролизидиновыми алкалоидами, как обсуждалось в главе «Эпидемиология» о применении растительных добавок.

Рекомендация

Лекарственные препараты могут рассматриваться как факторы риска для узловой регенеративной гиперплазии, и, когда это возможно, предполагается, что конкретное лекарственное средство должно быть отменено. Оценка D.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 4 (неубедительные серии случаев).

Опухоли печени. Ежегодная заболеваемость аденомами печени составляет 3–4 на 100 000 среди пациентов, принимающих оральные контрацептивы (222), по сравнению с предполагаемой заболеваемостью 3 на миллион в год среди населения. Гормональная доза и продолжительность медикаментозного лечения были связаны с риском развития аденомы и наиболее высоки у женщин старше 30 лет после применения оральных контрацептивов в течение более 24 месяцев. Риск развития аденомы печени был описан при использовании комбинированных противозачаточных препаратов и может быть ниже при использовании новых препаратов, содержащих только прогестерон.

Этиологическая связь между оральными контрацептивами и опухолями печени была доказана, поскольку была выявлена регрессия или разрешение аденом после прекращения приема лекарств; регрессирование может становиться менее вероятным, когда воздействие оральных контрацептивов продолжается. Рецепторы гормонов также были обнаружены в значительной части печеночных аденом (223). Однако были сообщения о прогрессировании гепатоцеллюлярной карциномы через 3-5 лет после прекращения приема оральных контрацептивов. Следовательно, хирургическая резекция в качестве метода лечениямдолжна рассматриваться, исходя из локализации, размера и количества опухолей печени, а также уверенности относительно их этиологической природы при визуализации.

Морфология печеночных аденом с их обширной пролиферацией полнокровных синусоид, провоцирует в  20–40% самопроизвольные кровотечения, вызывая боль в правом верхнем квадранте; развитие внутрибрюшинных кровотечений часто приводит к смертибольного. Прогрессирование в гепатоцеллюлярную карциному происходит примерно в 10% аденом (224).

Ультрасонографические признаки печеночных аденом неспецифичны, и трехфазная компьютерная томография или магнитно-резонансная томография могут помочь дифференцировать их от гемангиом, фибронодулярной гиперплазии и гепатоцеллюлярных карцином у подавляющего большинства пациентов.

Взаимосвязь опухолей печени с использованием андрогенов была впервые описана у пациентов с анемией Фанкони на терапии анаболическими андрогенными стероидами. Но печеночные аденомы, гепатоцеллюлярные карциномы и другие опухоли (холангиокарцинома и ангиосаркома) встречаются не только  у тех, кто принимает андрогены для анемии Фанкони, но в случае других форм апластической анемии, а также при других состояниях (таким как бодибилдинг, наследственный ангионевротический отек и иммунная тромбоцитопения). В большой серии, включающей 133 случая, гепатоцеллюлярные карциномы были связаны с ксиметолоном и метилтестостероном, в то время как аденомы были связаны с даназолом (225). Как пероральная так и парентеральная терапия были связаны с развитием опухолей; в среднем требуется период от 4 до 6 лет воздействия лекарств. Преобладание мужчин среди пациентов может быть связано с осбенностями воздействия на них этим препаратом. Причинно-следственная связь между анаболическими андрогенными стероидами и опухолями печени была выведена из наблюдений за снижением частоты поражений печени после прекращения приема лекарств. Тем не менее, сообщалось о возникновении опухолей через много лет после прекращения терапии. Фокальная узловая гиперплазия (FNH) является распространенным дифференциальным диагнозом опухолей печени, хотя его связь с оральными контрацептивами не установлена. В 9-летнем исследовании у 216 женщин с ФНГ пероральные контрацептивы не влияли ни на размер, ни на частоту встречаемости ФНГ; изменения размера во время наблюдения редки и не были связаны с использованием оральных контрацептивов (226).

Заявления

Оральные контрацептивы могут рассматриваться как факторы риска развития аденомы печени.

Доказательства: последовательные исследования уровня 2 (ретроспективные когортные исследования)

Андрогены и андрогенные стероиды, особенно в контексте лечения недостаточности костного мозга, могут рассматриваться как факторы риска развития опухолей печени.

Доказательства: доказательства уровня 5 (неубедительные серии случаев)

Рекомендация

По возможности рекомендуется отмена медикаментов с продолжительным мониторингом до регресса аденомы или окончательного лечения. Оценка D.

Доказательства: Несоответствующие доказательства уровня 4 (серия случаев).

Лабораторные тесты

Отсутствие специфических диагностических биомаркеров делает диагностику ЛПП в значительной степени зависимой от правильной интерпретации биохимических сывороточных ферментов печени, а так же других рутинных лабораторных и визуальных тестов, дабы исключить альтернативные заболевания печени. Хотя ЛПП является частой причиной необъяснимых аномальных значений ферментов печени (227, 228), у пациентов чаще всего развивается картина, подобная вирусному гепатиту; Симптомы ЛПП, как правило неспецифичны, только поражение кожи (229) может помочь заподозрить лекарственную этиологию.

Аминотрансферазы

Сывороточные аминотрансферазы (AЛТ / AСT),  ЩФ и ОБ (общего билирубина) остаются основными лабораторными маркерами для выявления и классификации повреждений печени при подозрении на ЛПП (230) (Таблица 6). В настоящее время крайне остро стоит вопрос в отношении того, что незначительное увеличение АЛТ или AСT, которое может быть результатом адаптивных и обратимых реакций печени на лекарственное средство (например, статинов), или результатом ранее существовавшего заболевания печени (например, НАСГ), не должно классифицироваться как ЛПП. В связи с этим международная экспертная группа рекомендовала конкретные пороговые значения аминотрансфераз в сыворотке для установления диагноза ЛПП (160) (более подробную информацию см. в разделе «Виды ЛПП»). Изолированное повышение ОБ не считается признаком ЛПП, поскольку оно обычно связано с повышением  неконъюгированной фракции и вторично по отношению к синдрому Жильбера или, если связано с его конъюгированной фракцией или с ингибированием обратного захвата билирубина. В идеале для диагностики ЛПП необходимо использовать первоначальные покзатели печеночных ферментов (полученных при первичном заборе крови). Тем не менее, аномальные показатели биохимического анализа крови при первом обнаружении следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они могут отражать не исходное повреждение клеток печени, а длительно текущее, стихающее или прошедшее (231). Следовательно, мониторинговые измерения аминотрансфераз необходимы для прояснения этого важного вопроса.

Повышенные сывороточные аминотрансферазы не отражают степень повреждения печени при тяжелой или атипичной гепатотоксичности, включая «молчаливый» фиброз (на фоне приема метотрексата), сосудистые заболевания печени, цирроз и микровезикулярный стеатоз, вторичные по отношению к митохондриальному поражению. В таких случаях пороговые значения трансфераз могут быть не достигнуты, и к постановке диагноза необходимо подходить индивидуально, в соответствии с гистологическими / визуализирующими данными при назначении конкретных лекарственных препаратов.

Следует так же иметь в виду, что повышение уровня АЛТ в сыворотке может быть вызвано повреждениями других органов, в частности мышц, (лекарственный рабдомиолиз). Непропорциональное увеличение АСТ по отношению к АЛТ должно побуждать к определению уровня креатинфосфокиназы (КФК), которая может помочь при дифдиагностике мышечных лекарственных поражениях. Кроме того, повышение уровня АЛТ, сопровождающееся значительно повышенной лактатдегидрогеназой (ЛДГ), обычно обнаруживается при гепатотоксичности на фоне приема ацетаминофена, а также при ишемических повреждениях и лимфомах. Тем не менее, повышение уровня АЛТ в сыворотке очень чувствительно к повреждению гепатоцитов и, если оно сопровождается сопутствующим увеличением ОБ, которое имеет большую специфичность для печени (и определяет функциональную активность печени), становится надежным биомаркером повреждения  при ЛПП (232). Повышенные значения ЩФ обычно указывают на холестатическое повреждение и высокие показатели ГГТП свидетельствуют о том, что повышение ЩФ обусловлено поражением печении. Однако обособленное повышение ГГТ недостаточно для диагностики ЛПП, так как оно не указывает на непосредственное повреждение печени (160). Диагностическая ценность показателей AСT и ГГTП на фоне ЩФ была оценена у 588 пациентов, включенных в испанский регистр ЛПП. Принимая во внимание, что вместо AСT для диагностики ЛПП можно использовать ЩФ, однако ГГТП менее надежный в этом отношении показатель в качестве замены ЩФ(233).

Первоначальная оценка ЛПП должна также включать показатели сывороточного альбумина и параметры коагулограммы. Повышенные значения МНО, которые предполагают развитие печеночной недостаточности, должны ориентировать врача перенаправить больного в отделение трансплантации печени. Биохимические показатели печени должны регулярно проверяться у пациентов с ЛПП до их полного выздоровления. Устойчивое снижение аминотрансфераз подтверждает диагноз ЛПП, в то время как медленное или неполное разрешение биохимических нарушений предполагает конкурирующую этиологию. Кроме того, постоянно повышенные аминотрансферазы могут указывать на хронизацию процесса. Долгосрочное наблюдение в когортном исследовании с участием 298 пациентов с ЛПП показало, что стойкое повышение ОБ (> 2,8 ВГН) и ЩФ (> 1,1 ВГН) во втором месяце от диагностирования ЛПП достоверно предсказывает переход заболевания в хроническую форму (58).

Рекомендации

AЛT, ЩФ и ОБ являются стандартными анализами для определения повреждения печени при ЛПП. Значения AСT можно использовать при отсутствии показателей ЩФ для оценки повреждения, тогда как ГГТП менее надежный маркер в качестве замены ЩФ. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2b (исследовательские когортные исследования с хорошими эталонными стандартами)

Постоянно повышенные показатели ОБ и ЩФ во второй месяц от постановки диагноза ЛПП следует использовать в качестве маркера хронического ЛПП. Оценка Б.

Доказательства: исследования уровня 1b (индивидуальные начальные когортные исследования).

Лабораторное обследование для исключения альтернативных причин поражения печени

Диагноз ЛПП в значительной степени основывается на исключении альтернативных причин повреждения печени. Характер поверждения может помочь при первоначальном диагностическом подходе, чтобы исключить наиболее распространенные причины гепатита и холестаза (Рис. 2). Кроме того, возраст и сопутствующие заболевания, вредные привычки пациента и местные инфекционные заболевания, потенциально влияющие на печень, также могут помочь при проведении диагностического обследования (Таблица 7). Острый гепатит С является сложным диагнозом, который может быть ошибочно диагностирован как ЛПП, потому что пациенты изначально могут не иметь антитела к вирусу HCV. Фактически, РНК ВГС обнаруживалась при первом анализе когорты DILIN в 1,3% случаев с ЛПП, что и стало причиной установления неверного диагноза (48).  В западных странах гепатит E (HEV) является новой причиной вирусного гепатита в связи с употреблением в пищу сырого мяса и может впоследствии маскироваться под ЛПП (234, 235). Превалирование в анализах крови анти-HEV IgM в рассмотренных случаях ЛПП варьировала от 3% в базе данных DILIN (235) до 7% в испанском реестре ЛПП (236). Испанские анти-HEV IgM-положительные случаи ЛПП имели менее совместимые с ЛПП временные интервалы развития и выявлялись у пациентов, подвергшихся воздействию препаратов с низким потенциалом гепатотоксичности и / или имели очень высокие уровни аминотрансфераз (237). Тем не менее, анти-HEV IgM в качестве диагностического теста для диагностики инфекции HEV в настоящее время ставится под сомнение. Несмотря на это ограничение, HEV-инфекция должна быть исключена у пациентов, которые оцениваются как с ЛПП, по крайней мере, в случаях, несовместимых с четкой связью между приемом гепатотоксичного препарата, и у пациентов с высоким уровнем аминотрансфераз в диапазоне вирусных гепатитов. ДНК HBV также следует тестировать у пациентов, которые являются носителями поверхностного антигена HBV, чтобы исключить хроническую реактивацию HBV как причину повреждения печени. Тестирование на другие вирусы, менее ответственные за развитиа гепатиты, такие как цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра или вирус герпеса, было бы оправданным, если бы присутствовали так же внепеченочные проявления, такие как сыпь, лимфаденопатия и атипичные лимфоциты.

Скрининг аутоантител и сывороточного IgG при гепатоцеллюлярной патологии является обязательным. Тем не менее, важно иметь в виду, что проявление АИГ с его типичными лабораторными и патологическими признаками можно увидеть при назначении нескольких лекарственных средств, включая нитрофурантоин, миноциклин, анти-ФНО и статины,  что делает позволяет дифференцировать данный варинт поражения от идиопатического АИГ (238-240). Аналогичным образом подтверждается диагноз холестатического вида ЛПП, то есть после исключения первичного билиарного холангита с помощью определения антител к митохондриям (241). Алкогольный гепатит следует исключать на основании предшествующего злоупотребления алкоголя в анамнезе, преобладание повышенного значения АСТ при значениях AЛT не более 300 МЕ / л, и других биохимических признаков хронического алкоголизма, таких как высокие значения ГГТП и среднего объема эритроцитов.

У более молодых пациентов (<40 лет) болезнь Вильсона должна быть исключена путем определения показателя церулоплазмина. Тем не менее, церулоплазмин - белок острой фазы - может быть нормальным или незначительно уменьшаться при болезни Вильсона, проявляющейся как острый гепатит; в этих случаях требуются другие анализы, такие как суточный сбор мочи, офтальмологическое исследование на кольца Кайзера-Флейшера и генетическое тестирование гена ABCB7 (242). Ишемический гепатит является очевидной конкурирующей этиологией у ослабленных пожилых людей или с тяжелой сопутствующей сердечной патологией (243). Хотя эти пациенты должны подвергаться тщательному анализу на предмет предшествующей гипотонии или обморока, это может быть задокументировано только в 53% случаев, как показано в недавнем систематическом обзоре (244). Кроме того, высокие значения аминотрансфераз в сыворотке крови с преобладанием АСТ над повышением АЛТ с последующим более быстрым снижением по сравнению с другими этиологиями свидетельствуют о ишемии печени (245).

Рекомендация

Тесты на РНК ВГС и IgM против HEV (или РНК HEV) предлагаются пациентам с подозрением на ЛПП для исключения острого гепатита С и / или Е, особенно в тех случаях, когда не удается выявить четкой связи с использованием гепатотоксичного препарата и / или с высоким уровнем аминотрансфераз. Оценка C.

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2 (ретроспективное когортное исследование).

Визуализация

Поскольку ЛПП является диагнозом исключения, то при диагностическом обследовании пациента обязательно используется некоторая визуализирующий метод обслдеования печени. При данном скрининге печень обычно нормальная. Все пациенты с подозрением на ЛПП должны, по крайней мере, пройти УЗИ брюшной полости, чтобы исключить очаговые изменения в печени и обструкцию желчных путей. Выбор дополнительной визуализации органов брюшной полости в значительной степени зависит от клинического контекста, такого как симптоматология пациентов и характер повреждения печени. Если у пациента имеется синдром «гепатитоподобного» типа с усталостью, тошнотой и дискомфортом в животе и гепатоцеллюлярной картиной повреждения печени, то методы визуализации, отличные от УЗИ печени, обычно не нужны. Если боль в животе является заметным признаком и / или тип повреждения печени является холестатическим, могут потребоваться другие визуализирующие тесты, несмотря на нормальное УЗИ брюшной полости. Таким образом, компьютерная томография и магнитно-резонансная холангиография иногда требуются для исключения желчнокаменной болезни и других конкурирующих этиологий. Тем не менее, морфологические изменения часто регистрируютя в печеночной паренхиме и желчевыводящих путях у пациентов с ЛПП (170, 193, 246- 256). Склерозирующие холангитоподобные изменения при визуализации были описаны на фоне применения химиотерапевтическиъ средств, такими как 5-фтордезоксиуридин, после внутриартериальных (таргетных) инфузий в печени для лечения метастазов в ней.

Холангиопатия хорошо описана после злоупотребления кетамином, причем поражаются как мелкие, так и крупные протоки. Также сообщалось о вторичном склерозирующем холангите, связанном с другими лекарственными средствами, такими как метимазол и доцетаксел. Недавнее исследование холангиографии, выполненное на случайных пациентах с ЛПП, показало, что до 10% случаев ЛПП могут иметься вторичные склерозирующие холангитоподобные изменения на MРХПГ. Таким образом, наличие стриктур желчных путей у пациента с подозрением на ЛПП не исключает диагноза ЛПП и не обязательно является первичным склерозирующим холангитом, но может быть вторичным склерозирующим холангитом, вызванным лекарственной холангиопатией.

 

Таблица 3. Определения и типы лекарственных печеночных реакций

Вид ЛПП

Характеристика случая

Препараты, провоцирующие развитие данного ЛПП

Идиосинкразирующий (мимикрирующий) вид ЛПП

 

 

Неожиданная неблагоприятная печеночная реакция на фоне фармакологического действия вводимого препарата. Три модели ЛПП определяли с использованием самого раннего выявленного повышения уровня печеночных трансаминаз. Первоначально рассчитывается активность AЛT (у пациентов AЛT / верхний предел нормы (ВГН) AЛT) и активность ЩФ (у пациентов ЩФ / ВГН ЩФ). Затем определяется соотношение AЛT / ЩФ (R).

Гепатоцеллюлярное ЛПП: если только AЛT повышен в ≥5 раз от ВГН или R ≥5.

Холестатический вариант: только ЩФ повышается в ≥2 раза выше ВГН или R ≤2.

Смешанный вариант: от R> 2 до <5.

Хроническое ЛПП: ЛПП с острым проявлением, когда имеются признаки стойкого повреждения печени через> 1 год после его начала.

 

Противомикробные препараты: амоксициллин-клавуланат, эритромицин, флукоксациллин, интерферон альфа / пегинтерферон, изониазид, кетоконазол, миноциклин, невирапин, нитрофурантоин, пиразинамид, рифампицин, ко-тримоксазол и сульфонам.

Центральная нервная система: карбамазепин, хлорпромазин, дантролен, галотан, фенитоин и вальпроат. Сердечно-сосудистые: амиодарон, гидралазин, метилдопа, хинидин, статины (аторвастатин и симвастатин). Иммуномодуляторы: азатиоприн / 6-меркаптопурин, инфликсимаб, интерферон бета, метотрексат и тиогуанин. Противоопухолевые: бусульфан, флоксуридин и флутамид. Ревматологические: аллопуринол, ауронофин / золотые продукты, диклофенак, ибупрофен, нимесулид и сулиндак.

Эндокринные: анаболические андрогенные стероиды, эстрогены / прогестины и пропилтиоурацил.

Другие: дисульфирам и тиклопидин

 

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)

 

 

 

Полиорганная лекарственная гиперчувствительность с системными проявлениями.

 

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитон), миноциклин, аллопуринол, абакавир и невирапин.

 

Лекарственный аутоиммунный гепатит.

 

Пациент с острым ЛПП с серологическими и / или маркерами идиопатического аутоиммунного гепатита.

Диклофенак, галотан, индометацин, инфликсимаб, гепатит, гистологический метилдопа, миноциклин, нитрофурантоин и статины.

 

Вторичный склерозирующий холангит

 

 

 

Пациенты с острым ЛПП с гистологической и / или магнитно-резонансной холангиопанкреатографией, имеющие сходные клинические проявления с таковыми первичного склерозирующего холангита.

 

Амиодарон, аторвастатин, амоксициллин-клавуланат, габапентин, инфликсимаб, 6-меркаптопурин, севофлуран и венлафаксин.

 

Гранулематозный гепатит

 

 

 

Наличие при биопсии печени гранулем (очаговое накопление

лекарства в печени).

 

Аллопуринол, карбамазепин, метилдопа, фенитоин, модифицированных макрофагов), которые связаны с воздействием хинидина и сульфонамидов.

 

НАСГ

 

 

 

Клинический синдром быстрого развития печеночной и другой органной недостаточности, связанный с обширным микровезикулярным стеатозом.

 

Амиодарон, диданозин, ставудин, вальпроат и зальцитабин.

 

Лекарственная жировая болезнь печени

 

 

 

Неалкогольная жировая болезнь печени, обусловленная воздействием специфических лекарственных препаратов.

 

Метотрексат, 5-фторурацил, иринотекан, тамоксифен, кортикостероиды, ломитапид и мипомерсон.

 

Нодулярная регенераторная гиперплазия

 

 

 

Диффузная узелковость в печени с характерным расположением гепатоцитов в центре и на периферии клубочков.

 

Азатиоприн, бусульфан, блеомицин, циклофосфамид, хлорамбуцил, цистеин арабинозид, кармустин, доксорубицин, 6-тиогуанин и оксалиплатин.

 

Дуктопенический (синдром исчезающих желчных протоков) синдром

 

 

Хронический холестаз, связанный с потерей желчных протоков.

 

 

Азатиоприн, андрогены, амоксициллин-клавуланат, карбамазепин, хлорпромазин, эритромицин, эстрадиол, флукоксациллин, фенитоин, тербинафин и ко-тримоксазол.

 

Опухоли печени

 

 

 

Характеристики гепатоцеллюлярной аденомы или карциномы на основе установленных гистологических, компьютерных томографических или магнитно-резонансных изображений.

 

Анаболические андрогенные стероиды и оральные контрацептивы.

 

 

 

Таблица 4.Диф.диагностика идиопатического и лекарственного АИГ и распространенность различных вариантов аллелей.

Антитела

Частота встречаемости при АИГ

Частота встречаемости в здоровой популяции

ANA 1:60

ASMA

IgG>1,600мг/дл

Anti-LKM

68-75%

52-59%

86%

4-20%

15% (<40 ♀) – 24% (>40 ♀)

До 43%

5%

1%

Вид HLA

Частота встречаемости при ЛПП

Частота встречаемости в здоровой популяции

DRB1*15:01

B*57:01

А*31:01

DRB1*16:01-DQB1*05:02

А*33:01

 

 

 

В*35:02

 

57-67% (амоксиклав)

84-87% (флуксоциллин)

17% (карбамазепин)

25% (флупертин)

 

80%(тиклопидин), 50%(метилдопа), 50%(эналаприл), 43%(фенофибрат), 43%(тербинафин), 40%(серталин), 20%(эритромицин)

16%(миноциклин)

15-20%

6%

2%

1%

 

1%

 

 

 

0,6%

 

 

Таблица 5. Рекомендации по лечению иммуноопосредованного повреждения печени, вызванного ингибиторами иммунной контрольной точки

 

Рекомендации

Пробелы в знаниях

До начала терапии

Оцените исходные параметры печени и липидный спектр крови.

Проверьте на возможные сопутствующие факторы, такие как уже существующие

заболевания печени и наличие метастазов в печени, вирусные инфекции

(ВИЧ, HBV, HCV, HEV).

Исключить аутоиммунный гепатит и лежащие в его основе

аутоиммунные заболевания

Ограниченный опыт клинических испытаний у пациентов с АИГ.

Используйте персонифицированно.

Риск использования сопутствующих лекарств в зависимости от степени тяжести иммунитет-зависимой ЛПП (ИЗ-ЛПП) не

установлен.

Во время терапии

Мониторинг биохимических показателей печени каждые 2 недели в течение

первые 8-12 недель, а затем каждые 4 недели.

Если аномальные параметры печени, следуйте рекомендациям

 

Уровень 1:

AЛT ≤3 * ВГН

AСT ≤3 * ВГН

ОБ (общий билирубин) ≤1.5 * ВГН

ЩФ ≤2.5 * ВГН

Оценка: определить тип повреждения печени в соответствии с

биохимические показатели

R = (уровень AЛT / AЛT ВГН) / (уровень ЩФ / ЩФ ВГН)

R ≥5: Hep,

R = 2–5: Mix

R ≤2: Chol

Исключите НАСГ или другие заболевания печени (визуализационный метод обследования).

Уточнить алкогольный анамнез, онкопатологию. Обзор сопутствующих лекарственной терапии,

в том числе травяные добавки. Оценить для других IRAE.

Управление:

Если irAEs исключены, продолжайте терапию с тщательным наблюдением. Начать симптоматическое лечение.

Эпизод можно считать адаптивным ответом. Необходимо определить время для достижения разрешения состояния печени.

Уровень 2:

AЛT 3–5 * ВГН

AСT 3–5 * ВГН

ОБ 1.5–3.0 * ВГН

ЩФ 2.5–5.0 * ВГН

Оценка:

Аналогично 1 уровню.

Управление

Пропустить дозу и контролировать параметры печени, МНО и альбумин

дважды в неделю. Начать симптоматическое лечение. Если патологические печеночные

параметры сохраняются дольше 2 недель, на старте

подавить иммунитет и прекратить прием препарата. При

улучшении состояния на фоне приема кортикостероидов иммунотерапия может быть возобновлена.

 

Необходимо определить пороговое значение AЛT для оценки возможного ответа при ИЗ-ЛПП у пациентов

с или без измененных печеночных ферментов.

Уровень 3 or 4

Уровень 3:

AЛT 5–20 * ВГН

AСT 5–20 * ВГН

ОБ 3–10 * ВГН

ЩФ 5–20 * ВГН

Оценка:

Аналогично уровню 1 при ЛПП у пациентов с

заболеваниями печени или метастазы в печени. Биопсия печени для

исключения метастатической прогрессию и оценки степени тяжести.

Высокая доза, большая продолжительность лечения и индивидуальные особенности пациента

Выступают в качестве факторово риска гепатотоксичности.

Влияние иммуносупрессивного лечения на иммунные

ингибиторы контрольной точки и выживаемость пациента неизвестны.

Отсутствие критериев для выявления резистентных пациентов к

терапия кортикостероидами. Критерии отличия ИЗ- ЛПП от ЛПП

из-за гепатотоксичности принимаемого препарата.

Уровень 4:

AЛT >20 * ВГН

AСT >20 * ВГН

ОБ >10 * ВГН

ЩФ >20 * ВГН

Управление:

Прекратить иммунотерапию и контролировать параметры печени

и INR ежедневно. Срочная госпитализация, если диагностирована печеночная недостаточность (билирубин ≥2,5 мг / дл и / или МНО ≥1,5).

Прекратите дальнейшую иммунотерапию до устранения гепатотоксичности.

Рассмотрим постоянное прекращение иммунотерапии. Начать с

кортикостероидов (метилпреднизолон или эквивалент) в дозе

1-2 мг / кг / день в зависимости от тяжести. Если нет

ответ на кортикостероиды в течение 2–3 дней, микофенолят

мофетил следует добавлять по 1000 мг два раза в день.

Поддерживающая терапия.

Вывести гепатотоксичные препараты.

Если возникает стероидная рефрактерная гепатотоксичность, рассмотрите дополнительные возможности

иммуносупрессии: микофенолят мофетил, циклоспорин,

такролимус, антитимоцитарный глобулин (альтернатива первой линии

при непереносимости стероидов). Инфликсимаб не рекомендуется к использованию.

 

Hep- гепатоцеллюлярный тип;

Mix- смешанный;

Chol- холестатический;

irDILI- иммунитет-зависимое ЛПП (ИЗ-ЛПП);

 

Таблица 6. Показатели биохимии, используемые при подозрении на ЛПП.

Показатель

Возможные клинические проявления

Специфичность в отношении повреждения печени

АЛТ

 

 

 

АСТ

 

 

 

Общий билирубин

 

 

 

 

ЩФ

 

 

ГГТП

 

 

 

 

Глутаматдегидрогеназа

 

 

Альбумин

 

 

МНО

 

Креатинин киназа

Гепатоцеллюлярное повреждение

 

 

Гепатоцеллюлярное повреждение

 

 

Холестаз, нарушение поглощения, конъюгации или выведения, билиарная обструкция, гемолиз

 

Холестаз, инфильтративные заболевания, билиарная обструкция

Холестаз, билиарная обструкция

 

 

 

Гепатоцеллюлярное (митохондриальное) повреждение

Нарушение гепатоцеллюлярной функции

 

Нарушение гепатоцеллюлярной функции

Мышечное повреждение

Достаточно специфичное при >3ВГН(низкое содержание в тканях и мышцах по сравнению с печенью)

Неспецифичное (скелетные мышцы, сердце, поджелудочная железа, кровь)

Неспецифичное. 2 фракции: свободный и связанный билирубин

 

 

Неспецифичное (кости, слюнные железы, тонкая кишка, билиарный тракт)

Неспецифичное (почки, печень, поджелудочная железа, гастроинтестинальный тракт, легкие)

Специфичное (для диф.диагностики мышечного повреждения)

Недостаток питания, нефротический синдром, цирроз любой этиологии

Дефицит витамина К, антикоагулянты

Специфичное (для диф.диагностики мышечного повреждения)

 

 

 

Рисунок 2. Перевод слева направо сверху вниз

Ненормальные показатели биохимии крови/острый гепатит

Подозрение на ЛПП

Подтверждающие токсическое повреждение черты: вовлечение кожи; повреждение почек; предыдущие эпизоды ЛПП в анамнезе

Тщательный сбор анамнеза с записью начала и окончания терапии определенными лекарственным средством

Возможные ловушки: нехватка данных (доза, продолжительность воздействия), полифармакологическое воздействие, скрытые препараты и травяные лекарственные средства

Прекращение использование всех препаратов, кроме как по жизненным показаниям

Поиск потенциальных гепатотоксичных средств в списке назначенных

Вычисление типа ЛПП по биохимическим показателя:

Печеночный: R= ЩФ:ВГН/ЩФ:ВГН больше или равно 5

Смешанный вариант: R в диапазоне от 2 до 5

Холестатический: R= ЩФ:ВГН/ЩФ:ВГН меньше или равно 2

Исключение других причин повреждения печени

Вирусные инфекции (ВГА, ВГВ, ВГС, ВЭБ, ЦМВ, ВПГ), алкогольное повреждение печени, ишемическое повреждение печени, высокий титр аутоантител и IgG.

Опухолевая/доброкачественная обструкция желчевыводящих путей, ПСХ, ПБХ.

Рекомендовано выполнить биопсия в случае: отрицательные или неполный ответ на терапию, острые или хронические атипичные симптомы, сосудистые заболевания печени (асцит), высокий уровень фиброза печени, микровезикулярный стеатоз, АИГ.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 7. Исключение других заболеваний при диагностике ЛПП.

Заболевание

Показатели скринирования

Гепатит А, В, С, Е

 

 

ЦМВ, ВПГ (вирус простого герпеса), ВЭБ

 

АИГ

Алкогольный гепатит

НАСГ

Гипоксическая/Ишемическая гепатопатия

 

 

 

Заболевания ЖВП (желчевыводящих путей)

Болезнь Вилсона

Гемохроматоз

Дефицит альфа1- антитрипсина

 

IgM anti-HAV, HBsAg, IgM anti- HBc, ДНК ВГС, anti-HCV, РНК ВГВ, IgM и IgG anti-HEV, РНК ВГЕ

IgM и IgG anti-CMV, IgM и IgG anti- HSV, IgM и IgG anti- EBV

ANA, ASMA, total IgG,IgE, IgA

Алкогольный анамнез, ГГТП, MCV

УЗИ или МРТ

Анамнез заболевания; острая или хроническая СН, гипотензия, гипоксия, печеночная венозная окклюзия, УЗИ или МРТ

УЗИ или МРТ, ЭРХПГ если возможно

Церрулоплазмин

Ферритин, насыщение трансферрина железом

Альфа1- антитрипсин

 

Изменения  похожие на склерозирующий холангит были описаны с помощью методов визуализации после внутриартериальных инфузий химиотерапевтического средства 5-фтордезоксиуридин  для лечения метастазов в печени (249,254–256). Холангиопатия, небольшие изменения желчных протоков, а также холангиографические аномалии были зарегистрированы у пациентов  после злоупотребления кетамином. (246,247,256) Также сообщается о развитии вторичного склерозирующего холангита, связанного с приемом метимазола и доцетаксела ( 248 250).

В недавних исследованиях неселективных  пациентов с ЛПП  показало, что до 10% случаев ЛПП на МРХПГ имеют вторичные изменения подобные склерозирующему холангиту.(193) Таким образом, стриктуры желчных протоков у пациентов с подозрением на ЛПП не исключают возможности ЛПП и не обязательно являются первичным склерозирующим холангитом, но может быть проявлением вторичного склерозирующего холангита, вызванного лекарственной холангиопатией.

 

Рекомендации

УЗИ брюшной полости должно быть сделано всем пациентам с подозрением на ЛПП (лекарственное поражение печени).  При использование дополнительных методов визуализации опираются на клиническую картину. Оценка. Б

Доказательства: исследования уровня 2а (ретроспективные когортные исследования с однородностью)

Биопсия печени

Биопсия печени является неотъемлемой частью специальных исследований, проводимых клиницистами для установления диагноза при паренхиматозных заболеваниях печени; оно имеет ограниченную роль, когда имеет место типичные клинические проявления и диагностически важными считаются неинвазивные тесты. При подозрении на ЛПП следует незамедлительно принять решение о прекращении приема лекарственных средств, которые могли являться причиной ЛПП. Динамика состояния пациента после отмены препарата сама по себе информативна и является частью оценки причины ЛПП. При хронических паренхиматозных заболеваниях печени, биопсия печени использовалась в течение десятилетий для оценки стадии (фиброза)? повреждения печени; с недавним внедрением в клиническую практику неинвазивных маркеров фиброза печени, прогнозирование и мониторинг хронических заболеваний печени стали меньше зависеть от серийной биопсии печени. Однако, ЛПП, имеет общие клинические проявления, характерные для других паренхиматозных заболеваний печени и т.к. ЛПП не имеет точных диагностических тестов, то, следовательно, гистология печени может обеспечить дополнительную информация и помощь в процессе постановки диагноза (196).

Когда сталкиваются с острым гепатитом, в подавляющем большинстве случаев с помощью специфических серологических маркеров можно выявить острый вирусный гепатит, а исключить билиарную обструкцию позволят различные методы визуализации. Однако диагноз АИГ устанавливается с использованием комбинации сывороточных и генетических маркеров, а также гистологии печени. Следовательно, биопсия печени может быть оправдана, когда она проводится, чтобы дифференцировать ЛПП от АИГ; принимая во внимание, что клиницисты часто сталкиваются с такой диагностикой головоломкой: высокая распространенность АNА(15–24%), ASMA (до 43%), анти-LKM, 1%, и повышение уровня иммуноглобулина G(5%) среди бессимптомных пациентов(257–259)

В 9% случаев ЛПП невозможно дифференцировать от АИГ, даже после подробных исследований (171), и 9% случаев АИГ были вызваны лекарственными средствами; 170 обе эти группы заболеваний классифицируются как лекарственно-ассоциированный АИГ. Даже если у пациентов с лекарственно-индуцированным острым АИГ из-за диагностической неопределенности была начата иммуносупрессивная терапия, лечение может быть безопасно отменено после устранения острого повреждения печени, 174 в то время, как у пациентов с идиопатическим АИГ при полной отмене иммунодепрессивной терапии наблюдался рецидив заболевания 175.

В небольшом сравнительном исследовании, включающем 35 случаев ЛПП и 28 случаев АИГ, гепатоцеллюлярный холестаз и портальное скопление нейтрофилов свидетельствовали о ЛПП, в то время как наличие фиброза наводило на мысль о АИГ.260 В другом исследовании с использованием двойного иммуногистохимического окрашивания биопсии печени, было описано портальное воспаление с  инфильтрацией в 32 острых случаях ЛПП и в 25 случаях острого повреждения печени вследствие другой этиологии (в том числе 9 случаев АИГ), портальные инфильтраты при ЛПП были представлены преимущественно цитотоксическими (CD8 +) Т-клетками, в то время как при АИГ были преимущественно зрелые В-клетки (CD20 +) (261).

Обзор статей биопсии печени 249 пациентов с ЛПП из проспективного контингента населения показали, что при гепатоцеллюлярном типе повреждения печени имеет место более выраженное воспаление и гибель гепатоцитов, в сравнении с холестатическимтипом, где наблюдается застоя желчи и недостаточность протоков. (168) Кроме того, печеночная недостаточность и смерть (n = 46) были связаны с относительно высокой  степенью некроза и стадией фиброза, микровезикулярным стеатозом и протоковой реакцией, в то время как у лиц с более легкой формой ЛПП чаще встречались эозинофилы и гранулемы. Подобные наблюдения были сделаны и ранее; при биопсии печени эозинофилия была связана с более высокой скоростью восстановления после ЛПП, в то время как наличие некроза было связано с более низкой частотой выживаемости(262). Аналогичным образом, признак утраты желчных протоков у пациентов с острым ЛПП (обычно с холестатической клинической картиной) указывает на развитие синдрома исчезающих желчных протоков с прогрессирующим холестазом, приводящим к печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени или приводящей к смерти. (263) Гистологические особенности, которые указывают на прогноз при ЛПП, представлены в таблице 8.

 

Таблица 8. Гистологические признаки, оценивающие прогноз

Особенности, связанные с легким или умеренным повреждением печени

Особенности, связанные с серьезным повреждением печени, трансплантацией печени или смертью

Наличие гранулем

Эозинофильная инфильтрация

Нейтрофильное воспаление

Наивысшая степень некроза
Наивысшая степень фиброза
Холангиолярный холестаз
Реакция протоков

Портальная венопатия

Микровезикулярный стеатоз

 

Рекомендации

Оценка D. Доказательства: Уровень 5 (мнение эксперта)

Доказательства: исследования уровня 4 (исследования типа «случай-контроль» с независимым эталонным стандартом)

Методы и оценка достоверности причинно-следственной связи

Систематическая оценка важна, чтобы с уверенностью уметь связать повреждения печени с лекарственной терапией. В процессе оценки участвуют осведомленность врача о связи конкретного препарата с клинической картиной, исключение альтернативных причин, которые могут привести к аналогичному повреждению печени и объективное взвешивание косвенных доказательств. Этот процесс, который обеспечивает структуру и объективность, был назван оценка достоверности причинно-следственной связи, и он стал стандартным методом диагностики  ЛПП. За последние десятилетия был разработан ряд методов оценки причинно-следственных связей, характерных для ЛПП, они основаны на модели «дерева решений» или байесовской модели, несмотря на то что они основаны на здравых принципах, (264) они не были официально утверждены.

        Совет международных организаций медицинских наук (CIOMS) шкала

Этот метод оценки причинно-следственной связи, также называемый RUCAM (по имени ведущего фармацевтического препарата Roussel-Uclaf) включает взвешенную оценку случая ЛПП в соответствии с 7 различными критериями: временной интервал от начала приема или отмены препарата до начала проявлений ЛПП, факторы риска, динамику состояния пациента после отмены препарата, прием других лекарственных препаратов, исключение иных этиологических факторов повреждения печени, вероятность лекарственной реакции с учетом указаний в инструкции к препарату и ответ на повторное назначение препарата. Общая оценка, полученная (от 9 до +10) из суммирования баллов по отдельным критериям классифицирует взаимосвязь с ЛПП как высоко вероятную (> 8), вероятную (6–8), возможную (3–5), маловероятную (1–2) или исключенную (≤0).(63)   

CIOMS был первоначально опробован на когорте пациентов с доказанным ЛПП, а также на случаях, не связанных с ЛПП. Шкала не может использоваться в 3–24% случаев из-за неадекватной информации при ретроспективной оценке случаев (международный консорциум ЛПП, неопубликованные данные); его последовательное применение может быть улучшено и неопределенность уменьшена за счет четкого определения терминов и согласования критериев до его использования. Общая ценность, добавленная критерия фактора риска к шкале, является неопределенной. Хотя в клинических исследованиях этот метод широко не используется, в большинстве исследований шкала CIOMS используется для определения случаев ЛПП и критериев включения. Несмотря на свои ограничения, шкала CIOMS обеспечивает определенную степень объективности и систематическую оценку вероятности рассматриваемого события как ЛПП (265). Американская коллегия гастроэнтерологов рекомендует шкалу CIOMS в качестве руководства для оценки пациентов с подозрением на ЛПП (266). Международная рабочая группа в настоящее время пересматривает инструмент, чтобы устранить ограничения шкалы CIOMS в ее нынешнем виде и повысить ее надежность.

 

Клиническо-диагностическая шкала (CDS)

Это относительно простая система подсчета баллов(267). Два критерия шкале CIOMS, факторы риска и сопутствующие лекарства, не рассматриваются в CDS; напротив, отдельные критерии приписывают баллы наличию внепеченочных проявлений (считается, что они отражает основные иммунные механизмы). Оценка причинно-следственной связи устанавливается в соответствии с окончательной суммой баллов: определенная лекарственная гепатотоксичность (оценка> 17), вероятная (оценка 14–17), возможная (оценка 10–13), маловероятная (оценка 6–9) и исключено (оценка <6). CDS была проверена на реальных и вымышленных случаях и мнении группы экспертов как золотого стандарта.

 

Хотя 2 шкалы в целом коррелируют в классификации событий связанных с ЛПП, 3 экспертами были обнаружены 268 расхождений, превышающих уровень 1 категории, у 31% пациента в систематическом сравнении, включающем 215 случаев предполагаемого ЛПП (185 классифицированы как ЛПП и 30 нелекарственноиндуцированное повреждение) (269). Шкала CIOMS показала лучшие результаты в случаях, которые считались ЛПП с высокой вероятностью или вероятностью, и ее соответствие с экспертной оценкой было выше, чем в CDS.

 

Структурированный процесс экспертного заключения

The DILIN разработал процесс, при котором опытные гепатологи оценивали проспективно собранные клинические и лабораторные данные из случаев предполагаемого ЛПП, классифицировали вероятность проявления ЛПП. (270) После оценки вероятность события, являющегося ЛПП, была описана с использованием как процентного показателя, так и описательной правовой терминологии как определенной (> 95%вероятность), высокая вероятность (75–95%), вероятная (50–74%),возможно (25–49%) или маловероятно (<25%). По сравнению с CIOMS, структурированное экспертное мнение дало более высокие показатели индивидуального согласия и оценки вероятности, хотя авторы признали, что существенная изменчивость между наблюдателями сохранялась в двух методах. Однако этот метод оценки причинно-следственной связи не был подтвержден извне. Принимая во внимание тот факт, что CIOMS выявляет случая ЛПП из признанных лекарств, и его способность оценивать  вторичные взаимодействия с новыми молекулярными препаратам неизвестна, экспертное мнение остается основой для оценки причин возникновения неблагоприятных реакций печени, которые не были полностью описаны.


Рекомендация  

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 2b (исследовательская когортные исследования с хорошими эталонными стандартами)

 

Рецидивирующие ЛПП и другие нежелательные реакции при повторном назначении препарата

Когда  проявления ЛПП уменьшаются, пациент может снова подвергнуться негативному воздействию того же препарата, обычно непреднамеренно. Это называется нежелательной реакцией при повторном назначении препарата и, если после этого следует рецидив острого гепатита, это является сильным аргументом, указывающим на влияние препарата в развитии повреждения печени. На самом деле, возобновление нежелательной реакции при повторном введении препарата в настоящее время является самым сильным доказательством в экспертной оценки причинно-следственной связи с ЛПП.(272). Особенности лекарственного препарата и реакции макрорганизма, такие как суточная доза препарата более 50 мг/сут, повышение AЛТ на этапах клинического испытания препарата, частые иммуноаллергические реакции, ассоциированные с аллелями HLA, образование активных метаболитов ЛС, риск митохондриального повреждения и умеренное ингибирование BSEP in vitro являются факторами риска развития повторных нежелательных реакций со стороны печени (273).

       Возобновление нежелательной реакции зависит от уровня повышения аминотрансферазы при возобновлении приема препарата. По общему соглашению в настоящее время она определяется как AЛТ> 3 ВГН.(273) Тем не менее, хорошо известно, что большинство случаев повышение аминотрансферазы при воздействии лекарств является временным и даже обратимым, несмотря на продолжение действия лекарств из-за высокой адаптационной способности гепатоцитов и иммунной системы на химическое воздействие. Таким образом, многие эпизоды нежелательных реакций, вероятно, остаются незамеченными. Тем не менее, реакция повреждения печени на повторное воздействие препарата плохо зафиксирована из-за предвзятого отношения к сообщениям о случаях нежелательных реакций на ЛС, так как данные об отсутствии реакции обычно не фиксируются.(231)

Важно отметить, что повторные нежелательные гепатоксичные реакции пациента,  вызванные прием лекарственного средства, традиционно рассматривались как нежелательная практика с потенциально серьезными последствиями, поскольку иногда это приводит к быстрому, прогрессирующему повреждению печени или даже к молниеносной печеночной недостаточности.(274). Умышленное повторное назначение препарата вряд ли связано с ЛПП, в большей степени влияет непреднамеренное повторное применение. 

Противотуберкулезные препараты в основном рассматриваются в качестве примеров основных незаменимых лекарств с неоднократными попытками повторного применения. В 2 независимых проспективных контролируемых клинических испытаниях с участием в общей сложности 220 пациентов с предшествующим ЛПП, связанным с терапией противотуберкулезными препаратами, которые были повторно оспорены с различными схемами противотуберкулезных препаратов, включая изониазид или рифампин, с пиразинамидом или этамбутолом или без него, частота гепатотоксичных реакций составляла 0–24% без рецидив повреждения печени при исключении пиразинамида(.275). На риск рецидива не повлияло ни исходное ЛПП, ни различия в частоте повторных заболеваний, наблюдаемых при одновременном или последовательно введенных лекарствах.(276)

        Аналогичным образом, все чаще в проспективных исследованиях онкологических препаратов оценивается развитие нежелательных реакций при повторном введении ЛС, которые эффективны в ингибировании опухолевых злокачественных клеток рака, но несут значительный риск гепатотоксичности. Например, комплексный анализ исследований пазопаниба во II и III фазах показал, что 103 пациента из 2080, у которых развилось повреждение печени без признаков гиперчувствительности к коммпонентам препарата и с положительной реакций после отмены препарата, продолжили принимать препарат из-за предполагаемой клинической пользы; 62 (60%) пациента продемонстрировали адаптацию (отрицательная реакция на введение препарата) и 39 (38%) показали рецидив повреждения печени. Ни у одного из пациентов не развилось тяжелое повреждение печени и возобновление нежелательных реакций (227).
          В клинической практике данных мало. В ретроспективном анализе GlaxoSmtihKline (GSK) за 1958–2007г  всесторонний поиск побочных реакций выявил 88  нежелательных реакций на ЛС, согласно определенным биохимическим критериям. Большинство нежелательных реакций, связанных с  лекарственными препаратами были непреднамеренными и включали в себя самостоятельное назначение медикаментозных препаратов и контролируемое повторное применение (по нераскрытым причинам) в разных отделениях больницы. (278). Ведущие классы лекарств, при использовании которых сообщалось о положительных случаях на ЛС были: антибиотики (24%), противовирусные препараты (15%), азатиоприн (16%) и антагонисты H2 рецепторов (10%). Амоксициллин-клавуланат был наиболее распространенным препаратом, вызывавшим нежелательные реакции.

      В проспективном испанском реестре ЛПП 33 из 520 случаев ЛПП были случаи непреднамеренного повторного применения провоцирующего лекарственного средства после первичного эпизода ЛПП и 31 слачай (6% от общего числа зарегистрированных случаев) согласно критериям нежелательной реакции на ЛС с развитием ЛПП (удвоение AЛТ и ЩФ при гепатоцеллюлярном и холестатическом / смешанной типе повреждений печени, соответственно). Ведущая роль в развитие ЛПП отводится антибиотикам (26%), за которыми следуют препараты для лечения нервной системы и сердечно-сосудистые препараты (по 16% соответсвенно). Амоксициллин-клавуланат единственный наиболее часто используемый препарат. В этой группе у пациентов с положительной реакцией на лекарственные средства развивалось повреждение печени в среднем менее чем за половину времени от первоначального эпизода ЛПП, преобладали гепатоцеллюлярный тип повреждения (71%), часто с проявлениями желтухи (64%) и признаки гипергеактивности (39%). 13% случаев ЛПП в результате повторного назначения препарата  привели к смерти или трансплантации печени(279).

Термин рецидивирующее ЛПП ограничен последовательными эпизодами повреждения печени, вызванное различными препаратами у данного человека. В испанском регистре ЛПП были исследованы частота и характеристики рецидивирующих ЛПП. У 9 пациентов из 742 (1,21%) были доказаны 2 эпизода ЛПП, вызванных различными лекарственными средствами. В 4 случаях гепатотоксичность была связана со структурно родственными препаратами, а в дополнительных 2 случаях – препаратами cо схожими терапевтическими мишенями. Все, кроме 1 пациента, имели гепатоцеллюлярный тип повреждения печени, и тип повреждения был одинаковый в обоих эпизодах ЛПП. Интересно, что 4 случая были связаны с АИГ во втором эпизоде ЛПП.(230)

 

Утверждение

Доказательства: исследования уровня 2b (экстраполяция когортных исследований с хорошими эталонными стандартами)

 Стр. 24

 

Рекомендации

Доказательства: исследования уровня 1b (проверка когортных исследований с хорошие эталонные стандарты)

 

Генетическое тестирование

Генетические исследования с оценкой участия генов, ответственных за синтез белков, обеспечивающих лекарственный метаболизм, и полногеномный поиск ассоциаций

(Genome-Wide Association Studies, GWAS) позволили обнаружить значительные взаимосвязи с локусами HLA, они ответственны за развитие ЛПП. В то время как гены- кандидаты были сосредоточены в SNP генах, участвующих в путях метаболизма и выделения лекарств, GWAS идентифицировал ключевые аллели HLA, которые влияют на восприимчивость к ЛПП, вторичную по отношению к ряду лекарств с широким спектром химического строения. Есть более 15 используемых в настоящее время препаратов, где HLA генотип или гаплотип увеличивает восприимчивость к развитию ЛПП, и некоторые из этих ассоциаций являются сильными с высоким показателями относительного риска.

Редкость возникновения ЛПП в отношении данного препарата означает, что многие из этих аллелей HLA имеют отрицательное прогностическое значение> 95% (283). Следовательно, генетические тесты могут быть использованы для исключения диагноза ЛПП или для исключения конкретного препарата в качестве этиологического агента, когда более чем одно ЛС потенциального может вызвать ЛПП. Опубликованные отчеты о случаях ЛПП демонстрируют примеры эффективного использования генетических тестов в клинической практике.(284,285)

 

Хотя исключение альтернативных причин поражения печени является важным компонентом оценки причинно-следственных связей при подозрении на ЛПП, генотипирование HLA в комбинации с другими методами может подтвердить диагноз ЛПП. Существуют важные «перекресты» между ЛПП и АИГ; в обычной клинической практике сочетание клинических симптомов, серологических, гистологических параметров, а также генетических тестов рассматриваются при постановке диагноза АИГ как ни одна из индивидуальных особенностей, а является патогномоничным для АИГ(286) В частности, тип HLA индивидуума был компонентом первоначальной оценки Международной группы по АИГ (2870, хотя упрощенные критерии (288) чаще используются в обычной клинической практике. В недавних общенациональных когортных исследованиях с участием 1267 пациентов с АИГ, только у 65% из них первоначальные критерии Международной группы АИГ соответствовали упрощенным Международным критериям по АИГ.(169) Следовательно, когда у пациента, с подозрением на ЛПП, также положительны 1 или более специфичных для печени аутоантител (ANA, ASMA, anti-LKM) или если у него повышенные иммуноглобулины, носительство специфических аллелей HLA DRB1 * 03: 01 или * 04 : 01 (первый встречается в 27–32% случаев АИГ и 13–15% в контрольной группе). (289) поддерживает диагноз АИГ.

И наоборот, обнаружение определенного аллеля HLA, который был связан с гепатотоксичностью по отношению к конкретному препарату, который принимает пациент, должен в равной степени поддерживать диагноз ЛПП. Таблица 4 иллюстрирует, что результат гистогенетического теста у пациентов с подозрением на наличие ЛПП из-за приема специфических препаратов (связанный с носительством  специфических аллелей  у пациентов с ЛПП по сравнению с группой сравнения) сопоставим с результатами серологических тестов, использованных для постановки диагноза АИГ.(80,81,84,290–292). Например, положительные тесты на HLADRB1 * 15: 01- при подозрении на ЛПП, вызванное амоксициллин-клавуланатом, HLA-B *57: 01 при подозрении на флуклоксациллин-ассоциированное ЛПП и HLA-B*35:02 в случае реакции ЛПП на миноциклин, сопоставимо с  ANA, иммуноглобулином G и анти-LKM антителами, соответственно, в случае подозрения АИГ. Учитывая важность клинического решения, о пожизненном отказе от эффективного лекарства для пациента и / или начала долгосрочного иммуносупрессивного лечения, включение генетических тестов в диагностический список (армаментарий) оправдано и повысило бы точность и уверенность в диагнозе.

Генотипирование HLA широко доступно и выполняется регулярно до трансплантации; даже типирование высокого разрешения выполняется до трансплантации костного мозга. Его использование в качестве диагностического теста для оценки возможного ЛПП в принципе было бы аналогично включению информации о наличии или отсутствии аллелей HLA DRB1 * 03: 01 и * 04: 01 в пределах международных критериев АИГ. Быстрая готовность генетического теста возможно для ускоренной диагностики; в условиях генотипирования HLA-B * 57: 01 до назначения абакавира для лечения ВИЧ-инфекции генотипирование может быть выполненным в течение 1 дня после получения образца; (293) протоколы коммерчески доступны. Использование этого метода на общенациональной основе в Канаде стоит примерно 60 канадских долларов за образец. (294)

 


Рекомендации  

Доказательства: экстраполяция из исследований уровня 1 (валидация высококачественные исследования типа «случай-контроль».

Доказательства: Уровень 5 (экспертное мнение, основанное на первых принципах)

 

Новые биомаркеры

В последнее время предпринимались усилия в основном со стороны государственно-частных партнерств, таких как консорциум IMI Safer and Faster Evidence-based Translation (SAFE-T) вместе с Critical Path Консорциум по прогнозированию безопасности института (C-Path PSTC) и американская группа DILIN для разработки и новой оценки безопасности печеночных биомаркеров, которые превосходят современные стандартные маркеры с точки зрения чувствительности, специфичности и прогностичности. Из новых маркеров, исследованных IMI SAFE-T и PSTC, ряд параметров (подробнее см. раздел «Определение DILI в клинических испытаниях») недавно получило нормативную поддержку от обоих EMA и FDA для более систематического использования в исследовательских целях,(96 297) что в конечном итоге позволит полностью квалифицировать наиболее перспективные маркеры. После получения оценки в контролируемых испытаниях, нормативное руководство также должно будет учитывать новые маркеры и включать их в существующие рекомендации.

 

Несколько новых биомаркеров были изучены в контексте ЛПП, индуцированного ацетаминофеном(298) Поражение печени, индуцированное ацетаминофенином приводит к онкотическому некрозу гепатоцитов. MicroRNA-122 (miR122) является специфичной для гепатоцитов микроРНК, которая повышается в плазме пациентов в течение нескольких часов после передозировки ацетаминофена и и было показано, что он предсказывает последующее начало повреждения печени в ранний момент времени до повышения АЛТ (299) У мышей, mir-122 и mir-192, содержащимися в тканях печени, демонстрируют зависимые от дозы и воздействия изменения в плазме, которые параллельны уровням аминотрансфераз в сыворотке крови и гистопатологической картине – дегенерации печени(300). При повреждении печени, вызванном ацетаминофеном, miR-122, miR-192-5p и другие miRNAs повышены, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, могут ли вызванные лекарственными средствами патогномоничные «сигнатуры» циркулирующих miRNAs служить диагностической «жидкой биопсией»(301)

В частности, в контексте ОПН, индуцированной ацетаминофеном, митохондриальный матриксный фермент глутаматдегидрогеназа (ГДГ), фрагменты митохондриальной ДНК и ядерной ДНК (нДНК) являются механистическими биомаркерами повреждения митохондрий, которые предсказывают исход, то есть выживаемость против не выживания. (302) C-Path PSTC была проведена полная нормативная оценка ГДГ в качестве биомаркера, для подтверждения или исключения гепатоцеллюлярного повреждения в случаях, когда наблюдается повышение АЛТ из возможных внепеченочных источников, таких как мышцы. Группа белков высокой  с высокой мобильностью (HMGB1) явлется связывающим хроматин белком, высвобождаемым некротическими клетками, которые нацелены на Toll-подобные рецепторы и рецептор для продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE), таким образом, действуя как молекулярный паттерн, связанный с повреждением молекулы.303 Другим маркером иммунной активации является рецептор 1 колониестимулирующего фактора макрофагов (MCSFR1). У пациентов DILIN, изученных в рамках консорциума IMI SAFE-T, MCSFR1, цитокератин K18 и остеопонтин были идентифицированы как биомаркеры, которые предсказывают неблагоприятный прогноз при остром ЛПП, то есть трансплантацию печени или смерть от печеночной недостаточности. (241,295) Будет требоваться дальнейшее подтверждение прогностической ценности этих биомаркеров для получения уровня доказательств, необходимых для полной квалификации их в качестве биомаркеров безопасности печени.

Глутатион-S-трансферазы (GST) являются ферментами детоксифицирующей фазы II, которые метаболизируют реактивные метаболиты. Данные из Испанского регистра ЛПП предполагают, что полиморфизм гена GST связана с чувствительностью к гепатотоксичности, вызванной несколькими препаратами. (304) GSTa составляют 5-10% от общего количества растворимых в печени белков и до 90% всей глутатион-S-трансферазы в печени и экспрессируются в цитоплазме и ядре гепатоцитов по всей центролобулярной зоне. (305) У крыс, подвергшихся воздействию различных гепатотоксикантов, было показано, что GSTa имеет более высокую специфичность и чувствительность по сравнению только с AЛТ(305). Пациенты с передозировкой ацетаминофена показывают повышенные уровни GSTa раньше, чем АЛТ.Также GSTa в качестве биомаркера  может предложить лучшую оценку быстрых изменений при повреждении печени из-за более короткого периода полувыведения GSTa по сравнению с AЛТ или AСТ.(306)

 

Утверждение

Доказательства: экстраполяция с уровня 2c (механистические исследования

и результаты исследований) исследования.

 

 

Прогноз и естественное течение заболевания

Степень тяжести

Оценка степени тяжести зависит от наличия клинически очевидных симптомов (желтуха, энцефалопатия, кровотечение, вызванное коагулопатией, асцит). Менее специфические симптомы, такие как усталость, слабость, анорексия, тошнота, рвота, лихорадка, озноб, боль в животе, зуд, кожная сыпь и т. д. также следует учитывать, так как было показано, что такие симптомы влияют на риск неблагоприятного исхода. (307, 308) Аналитические тесты, включая общий и конъюгированный билирубин, тесты на свертываемость крови (МНО, фактор V, протромбиновое время) и гипоальбуминемия также должны учитываться при оценке степени тяжести, при которой МНО является особенно важным.(160 309 310). Уровень повышения ферментов печени недостаточен, чтобы отразить тяжесть повреждения печени. Однако известно, что повышенные аминотрансферазы в сочетании с желтухой отражают более высокий риск тяжелого исхода. На это указывал Хайман Циммерман несколько десятилетий назад и что стало основой для «Закона Хая» (более подробное определение «Закона Хая» см. в разделе «Диагностика ЛПП в клинических исследованиях»). Различные крупные исследования ЛПП в США и Европе подтвердили «закон Хая» и продемонстрировали что у пациентов с гепатоцеллюлярным повреждением и желтухой уровень смертности / трансплантации печени превышает 10%. (14,16,20,48)

 

Были предложены две последние классификации тяжести ЛПП. (Таблица 9). Индекс тяжести, использованный в проспективном исследовании DILIN, состоит из 5 степеней (легкий, умеренный, умеренно-тяжелый, тяжелый и смертельный) и оценивает необходимость госпитализации.

Между тем, индекс тяжести Международной рабочей группы экспертов ЛПП учитывает только 4 степени (легкая, средняя, тяжелая и смертельная / трансплантация). Эта классификация не учитывает госпитализацию из-за существенной изменчивости показаний к госпитализации между различными больницами/медицинскими организациями. Тем не менее, группа экспертов за этой шкалой индекса признает социально-экономические последствия, которые могут быть связаны с (длительной) госпитализацией.(160)

 

 

Таблица 9. Классификация ЛПП по степени тяжести

Категория

Тяжесть

Описание

Американская схема ЛПП (310)

1

 

 

Легкая

 

 

 

Повышение АЛТ и/или ЩФ, но билирубин общ. <2.5 мг/дл и МНО <1.5

 

2

Умеренная

 Повышение АЛТ и/или ЩФ,  общ. билирубина >=2.5 мг/дл или МНО  >=1.5

 

3

 

Умеренно-тяжелая

 

Повышение АЛТ, ЩФ, общ.билирубина и/или МНО  и госпитализация или продолжающаяся госпитализация из-за ЛПП

4

Тяжелая

 

Повышение АЛТ и/или ЩФ и общ.билирубина >=2.5 мг/дл и хотя бы 1 из следующих критериев:

- печеночная недостаточность (МНО> 1,5, асцит или энцефалопатия)

- другая органная недостаточность из-за ЛПП

 

5

Фатальная/крайне тяжелая

Смерть или пересадка печени из-за ЛПП

Международная рабочая группа экспертов (160)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

Легкая

АЛТ>=5 или ЩФ>=2 и общ.билирубин <2 х ВГН

2

 

Умеренная

 

 

АЛТ>=5 или ЩФ>=2 и общ.билирубин >=2 х ВГН или симптоматический гепатит

3

 

 

 

Тяжелая

 

 АЛТ>=5 или ЩФ>=2 и общ.билирубин >=2 х

 ВГН или симптоматический гепатит и 1 из следующих критериев:

- МНО ≥1,5

- Асцит и / или энцефалопатия, длительность заболевания <26 недель и отсутствие основного цирроза

- Другая органная недостаточность из-за ЛПП

4

Фатальная/ трансплантация

 

Смерть или пересадка печени из-за ЛПП

ЩФ –щелочная фосфатаза,  АЛТ-аланинаминотрансфераза, МНО-международное нормализованное отношение, ВГН-верхняя граница нормы

 

 

Хроническое ЛПП

Подавляющее большинство пациентов с ЛПП выздоравливают клинически с нормализацией показателей печени. Тем не менее, с течением времени повреждение печени приводило к хроническому заболеванию печени и в редких случаях развитию цирроза печени. Некоторые препараты, вызывающие холестатический тип повреждения, были связаны с развитием синдрома исчезающих желчных протоков с длительным персистирующим холестатическим повреждением и иногда нарушением функции печени с желтухой. Ретроспективная анализ 33 случаев вероятного  ЛПП с клиническими симптомами и гистологической картиной выявил постоянные нарушения в биохимических показателях печени и признаки хронического заболевания с помощью методов визуализации в 13(39%)случаев этих пациентов.(61) Однако эти пациенты были идентифицированы с помощью гистологической базы данных, с потенциальным систематической ошибкой выбора, поскольку  пациентам с медленным улучшением печеночных тестов вероятнее всего, будет выполнена биопсия печени. О печеночной декомпенсации и / или связанных с печенью заболеваемости и смертности не сообщалось. Кроме того, большинство пациентов с длительным течением (86%) имели холестатический / смешанный тип поражения печени, когда у всех, кроме 1 пациента, нормализовалось состояние печени при последнем осмотре и после этого не было признаков повреждения печени (61). Среди пациентов, набранных проспективно в испанском реестре ЛПП, развитие хронического повреждения печени наблюдалось у 28 из 493 (5,7%), при холестатическом / смешанном типе повреждения печени у пациентов чаще развивалось хроническое заболевание печени.  

 

Под определение хронического повреждения печени в этом исследовании попадало стойкое нарушение печеночных тестов более чем через 3 или 6 месяцев после прекращения медикаментозной терапии у пациентов с гепатоцеллюлярным и холестатическим / смешанным типом повреждения, соответственно (54). Аналогично, в ретроспективном одноцентровом исследовании 6% пациентов с диагнозом ЛПП имели постоянные отклонения биохимических показателей печени после медианного наблюдения 48 месяцев.(60) Последующее исследование пациентов с DILI, которые имели острый DILI и сопутствующую желтуху (среднее наблюдение 10 лет), выявило, что развитие клинически значимого заболевания печени после тяжелого DILI было редким. В этом исследовании в общей сложности 23 из 685 (3,4%) пациентов с ЛПП, которые имели в анамнезе эпизод острого ЛПП, были госпитализированы по поводу заболевания печени, а у 5 была связанная с поражением печени летальность, в течение периода наблюдения(59) У 5 из 8 пациентов с циррозом был криптогенный цирроз, в котором могло сыграть роль ЛПП. В соответствии с отчетом Aithal и Day значительно большая продолжительность медикаментозной терапии до выявления ЛПП наблюдалась у пациентов с заболеваемостью и смертностью, связанные с печенью (59, 61).

 

В исследовании 598 проспективно выявленных случаев ЛПП в США, проведенной в группе US DILIN, у 18,9% пациентов наблюдались признаки постоянного повреждения печени, при этом хроническое ЛПП определялось как повышение печеночных тестов, гистологические или радиологические признаки продолжающегося повреждения печени через 6 месяцев после включения в исследование. Независимыми факторами риска для хронического ЛПП были афро-американская раса, более высокие значения ЩФ, предшествующее заболевание сердца или злокачественная опухоль, требующая лечения(55). В соответствии с предыдущими исследованиями, длительность лечения имеющего отношения препарата была значительно больше у пациентов с признаками хронизация заболевания и хроническое течение болезни чаще встречалось у пациентов с холестатическим типом повреждения печени. Точно так же пациенты с персистирующим повреждением печени в течении 12 месяцев чаще были пожилыми пациентами  с холестатическим поражением печени. (55) Различные определения хронического ЛПП привели к тому, что испанский регистр ЛПП проанализировал время нормализации печеночного профиля у 298 пациентов с ЛПП, чтобы определить лучшую точку отсчета хронического заболевания. Полное разрешение было достигнуто у 92% пациентов ≤1 года после диагностирования ЛПП, предполагая, что 1 год является наилучшей точкой отсчета для определения хронического ЛПП или длительного выздоровление. Следовательно, 25 (8%) пациентов с ЛПП были признаны страдающими хроническим ЛПП в этой когорте исследования. Гистологическое исследование у этих пациентов продемонстрировало 7 случаев с циррозом и 2 с поражением желчных протоков. Было установлено, что пожилой возраст, наличие дислипидемии и более тяжелый эпизод ЛПП являются независимыми факторами риска в этом исследовании.   В отличие от предыдущих исследований, тип повреждения печени не был признан фактором риска для хронического ЛПП. (58)

У меньшинства пациентов с лекарственно-индуцированным холестазом может происходить прогрессирующая дуктопения (потеря желчных (межлобулярных) протоков). При «исчезновении» желчных протоков в более чем 50% портальных областях (что является редким и тяжелым осложнением ЛПП) требуется биопсия печени для дифдиагностики. Среди 363 пациентов с ЛПП, включенных в исследование DILIN в США в течение 10-летнего периода, 26 человек (7%) с дуктопенией подвергались биопсии печени, у 14 пациентов из этой группы тяжесть заболевания варьировалась от умеренной до тяжелой (<50% портальных областей с желчевыводящими путями) и у 12 наблюдалась относительно небольшая дуктопения (легкая степень) (263). Распространенность дуктопенической формы ЛПП, вероятно меньше, чем определено в исследованиях DILIN, проводимыми третичными региональными центрами. В целом прогноз для пациента при дуктопении является неблагоприятным. У пациентов с дуктопенической формой ЛПП смертность наблюдалась в 19% случаев по сравнению с 6,2% пациентов без дуктопении, в то время как потребность в трансплантации печени наблюдалась у 8% пациентов с дуктопенической формой ЛПП против 4% ЛПП без дуктопении (263). Многие препараты (включая VBDS), приводящие к развитию дуктопенической формы ЛПП, имеют широкую доказательную в базу из разных источников (311-315).

 

Цирроз печени (в качестве исхода ЛПП) встречается в результате применения широкой группы препаратов. Наиболее часто в качестве этиологического фактора выступает метотрексат. Информация о прогрессировании острого лекарственного гепатита в цирроз печени представлена в основном единичными случаями (316- 321) или небольшой группой пациентов в обширном когортном исследовании ЛПП (55, 58, 59). В большинстве этих случаев сложно точно указать, не привело ли какое-то другое заболевание (например, НАСГ) к развитию цирроза печени.  Нехолестатические варианты ЛПП крайне редко приводят к развитию циррозу, а печеночные ферменты обычно нормализуются в течение 2–3 лет. Однакол в литературе встречается информации о декомпенсированном циррозе в результате ЛПП (59, 318).

 

Утверждение

Развитие хронического заболевания печени следует рассматривать как потенциальное следствие воздействия лекарственного препарата у очень небольшого числа людей.

Доказательства: согласованный уровень 2 (когортные и независимые научных исследования).

 

Лечение

Общие меры

Самый важный начальный шаг при лечении ЛПП - прекратить прием препарата, ставшего причиной возникновения ЛПП. У большинства пациентов с ЛПП после этого шага происходит самопроизвольное выздоровление без назначения какого-либо лечения или конкретной меры. На самом деле, самопроизвольное выздоровление после прекращения действия этиологического агента (лекарственного препарата) является важным критерием правильности установления этиологии поражения печени (160, 310). Обычно полное или почти полное разрешение ЛПП может происходит в интервале от нескольких дней до недель. Тем не менее, улучшение состояния пациента не может начаться немедленно, а далеко зашедшее повреждение може прогрессировать, несмотря на устранение этиологического агента. Так же необходимо помнить о своевременной оценке тяжести поражения печени на всех этапах лечения. Пациентов с желтухой следует держать под активным наблюдением с регулярными проверками биохимических показателей печени. Пациенты с признаками или биохимическими маркерами ОПН, (острая печеночная недостаточность) такими как энцефалопатия и / или коагулопатия, должны быть госпитализированы в стационар. Варианты терапевтической тактики отличаются  в конкретных обстоятельствах, что было подтверждено различными уровнями доказательственной эффективности.

 

Практические подходы к ведению подозрительных случаев ЛПП представлены в таблице 10.

 

Таблица 10 Практические подходы к управлению подозрением на ЛПП

Медицинская история

 

 

Характеристика повреждения печения

 

Уточнение типа повреждения

 

 

 

 

Для окончательного решения

 

 

Биопсия печени

 

 

 

 

Дополнительная информация

 

 

 

 

 

Лечение

Тщательный сбор лекарственного анамнеза, в том числе давно законченные курсы препаратов (прием антибиотиков). Не забудьте спросить о травах и пищевых добавках.

 

Классифицируйте повреждение печени на основе индекса R ([АЛТ / ВГН] / [ЩФ / ВГН]), используя первый доступный анализ крови после постановки диагноза ЛПП.

 

Если гепатоцеллюлярное повреждение печени: тест на РНК-HCV и IgM анти-HEV в дополнение к HAV, HBV и аутоиммунной серологии.

При холестатическом / смешанном повреждении с желтухой: выполнять холангиографию в дополнение к УЗИ.

 

Используйте шкалу CIOMS для тщательного сбора анамнеза, но не полагайтесь исключительно на нее для оценки причины.

 

 

 

Это не требуется для диагностики. Нет необходимости, если подозреваемый препарат обладает известным гепатотоксическим потенциалом, и при его отмене наблюдается благоприятный исход.

 

Тщательное изучение гепатоцеллюлярных случаев с желтухой у женщин и всех других пациентов с измененным МНО для оценки риска развития печеночной недостаточности.

В долгосрочной перспективе обратите внимание на аномальные ЩФ и билирубин через 30 дней для оценки риска развития хронического ЛПП.

 

Прекратить прием всех препаратов, кроме как по жизненным показаниям.

Стероиды можно попробовать, при развитии АИГ и в случаях с выраженными признаками гиперчувствительности.

Специальные методы лечения

Есть примеры конкретных методов лечения, нацеленных на конкретные формы ЛПП.

 

Холестирамин

Острое повреждение печени из-за лефлуномида, как правило, разрешается без назначения терапии самостоятельно после отмены приема данного средства, но тяжелые и смертельные случаи ЛПП были зарегистророваны (51, 140). Из-за энтерогепатической циркуляции и длительного периода полураспада лефлуномида, терапия препартом Холестирамин (4 г каждые 6 часов в течение 2 недель) рекомендуется для ускорения выведения гепатотоксического агента. Холестирамин в сочетании с антигистаминными препаратами ускоряет разрешение хронического холестаза, вызванного тербинафином (322).

Тем не менее, достоверная роль Холестирамина в ускорении восстановления функции или улучшения гистологической структы печени не была установлена. Кроме того, существуют примеры хронического холестаза, вызванного различными препаратами, которые могут полностью исчезнуть самостоятельно без какого-либо лечения (323, 324).

 

 

Рекомендация

Короткий курс холестирамина может быть использован для уменьшения гепатотоксичности, вызванной отдельными препаратами, такие как лефлуномид и тербинафин.

Оценка C.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев, отдельные случаи)

 

Назначение карнитина

Карнитин, по-видимому, является специфическим антидотом для гепатотоксичного вальпроата, что было обнаружено в исследованиях на животных моделях и на людях.  Предполагают, что быстрое введение карнитина (особенно при внутривенном введении) улучшает выживаемость при остром лекарственном гепатите, вызванным вальпроатом (325- 328).  Благотворное влияние карнитина объясняется его ролью в регуляции митохондриального уровня ацетил-КоА, что приводит к увеличению жирового поглощения кислоты и b-окисление в митохондриях. Таблетированная форма карнитина была одобрена для использования при лекарственном поражении в результате применения вальпроата в 1992 году и для внутривенного введения в 1996 году. Обычно рекомендуемая доза 100 мг / кг внутривенно в течение 30 минут (но менее 6 г), затем 15 мг / кг каждые 4 часа до клинического улучшения.

 

Рекомендация

Карнитин может быть использован лекарственном поражении в результате применения вальпроата. Оценка C.

Доказательства: Уровень 4 (серия случаев, отдельные случаи)

 

N-ацетилцистеин

Помимо его использования при отравлениях парацетамолом, N-ацетилцистеин (NAC) иногда используется при лечении для других типов ЛПП (329). Эффективность NAC в сочетании с пероральным приемом преднизолона был проанализирован в ретроспективной когорте из 21 пациента с тяжелым идиосинкратическим повреждением печени в результате приема флупиртина (sFILI) (330). Эти пациенты получали 10 г NAC внутривенно в течение 24 часов в течение 7 дней и перорально 1 мг / кг преднизолона в день, с последующей корректировкой дозировки в соответствии с биохимическим ответом. Комбинированное лечение NAC с преднизолоном привело к значительному улучшение печеночного профиля в течение 2 недель и ЛПП было разрешено быстрее, чем у нелеченных пациентов с sFILI.

Однако, неконтролируемый дизайн исследования исключил возможность проиллюстрировать четкие результаты исследования.

 

Рекомендация

Назначение NAC для лечения ЛПП поражения печени какими- либо еще препаратами, кроме парацетамола, не может быть обосновано. Оценка D.

Доказательства: неокончательный уровень 4 (серия случаев, индивидуальные случаи) исследования.

 

Урсодезоксихолевая кислота

Хронический холестаз в результате ЛПП часто лечат урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Однако влияние УДХК на ЛПП недостаточно хорошо исследовано, и было сообщено о противоречивых результатах (331–337). Не проводилось никаких контролируемых исследований, которые доказали бы эффективность УДХК и стероидов у пациентов с ЛПП.

 

 

Рекомендация

Применение УДХК для снижения тяжести поражения печени не может быть обосновано. Оценка D.

Доказательства: неокончательный уровень 4 (серия случаев, индивидуальная

случаи) исследования.

 

Лечение  лекарственно-индуцированной ОПН

Неспецифичная терапия при ЛПП

Современные подходы к лечению ОПН (острая печеночная недостаточность) направлены на обеспечение временной замены функции печени и детоксикации (экстракорпоральные устройства) в ожидании спонтанного выздоровления или восстановление с помощью методов лечения, которые усиливают регенерацию клеток печени (стволовые клетки и факторы роста). Поддержка детоксикации и синтетических функций печени является обоснованием для использования экстракорпоральной системы поддержки печени, широко включающие в себя искусственные (MARS) и био-искусственные системы (устройства, основанные на использовании гепатоцитов человека). Однако экстракорпоральное лечение не продемонстрировало каких-либо явных преимуществ в отношении снижения уровня смертности у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты, полученные в ходе применения стволовых клеток для регенерации печени, в частности использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), до сих пор малочисленны (338). Трансплантация печени по-прежнему является основным средством спасения при ОПН, при этом выживаемость в течение 1 года составляет около 80% среди реципиентов с ОПН (338).

 

Специфичная терапия при ЛПП

Существует два основных подхода к лечению ОПН (острая печеночная недостаточность), вызванной лекарственными препаратами:

а) быстрая дезинтоксикационная терапия, прежде чем гепатотоксичный агент успеет достичь печени;

б) введение антидота для предотвращения и / или остановки агрессивного воздействия, когда препарат уже достиг печени. Активированный уголь в основном используется при интоксикации парацетамолом. Это эффективное средство для предотвращения дальнейшего поглощения препарата в течение 3–4 часов после приема чрезмерной дозировки (338).

 

N-ацетилцистеин, используемый в начале лечения ОПН, может предотвратить прогрессирование заболевания до тяжелой энцефалопатии и может также оказывать почечные протективные эффекты. Преимущество лечения NAC у пациентов с ОПН с идиосинкразическим ЛПП, до сих пор обсуждается, приводя в регулярному изменению рекомендаций. Рандомизированное контролируемое исследование приминения NAC у взрослых с непарацетамольной ОПН доказало его эффективность в уменьшении количества смертей и трансплантаций у пациентов с энцефалопатией ранней степени. Уровень спонтанной выживаемости увеличился с 30% до 52% у пациентов, находящих в коме I-II ст., хотя общая и спонтанная выживаемость при оценке всех коматозных больных не была значительно выше. Следует отметить, что  в этом исследовании подгруппа больных ЛПП с ОПН, получавшая NAC, показала наиболее многообещающий положительный результат в сравнении с группой без NAC в отношении спонтанного излечения или выживаемости без трансплантации печени (увеличениес 27% до 58% при лечении NAC) (329). Однако 2 аналогичных исследования у детей не показали эффективности NAC (339, 340). Кроме того, метаанализ показал ограничение назначения NAC у пациентов с не-ацетаминофенной ОПН, однако эти данные основаны на ограниченном количестве исследований (341).

 

Кортикостероиды часто назначаются, когда все остальные средства не дает результатов. Ранние исследования эффективности лечения кортикостероидами для всех форм ОПН продемонстрировали ограниченные преимущества. Анализ 361 пациентов с аутоиммунной ОПН, неопределенной ОПН или вызванная лекарством ОПН продемонстрировал, что кортикостероиды не улучшают общую выживаемость при медикаментозной, неопределенной, или аутоиммунной ОПН, и что лечение кортикостероидами было связано с более низкой выживаемостью у пациентов с более тяжелым повреждением печени. Среди 131 пациента с лекарственно-индуцированной ОПН 69% из тех, кто получил кортикостероиды, выжили против 66% пациентов без лечения кортикостероидами (343). В дополнение к ОПН кортикостероиды также могут быть использованы для лечения холестатического гепатита, вызванного лекарственными средствами, в частности при ЛПП, связанном с такими признаками гиперчувствительности, как эозинофилия, сыпь и лихорадка (336). Повреждения печени, вызванные противоэпилептическими препаратами, обычно проявляются симптомами реакции гиперчувствительности, и можно ожидать положительного ответа при назначении стероидов (344).

 

В целом, нет никакого определенного или специфического лечения ОПН, кроме хорошего ухода за критически больным пациентом, но NAC обычно все равно назначается, учитывая его впечатляющий профиль безопасности.

 

 

Рекомендации

В случае лекарственно-индуцированной ОПН трансплантация печени должна рассматриваться как альтернативный вариант лечения. Оценка Б.

Доказательства: последовательные исследования уровня 2 (когортные длительные продолжающиеся исследования).

Взрослые с идиосинкразической лекарственной ОПН должны получить NAC в начале курса (кома I-II ст). Оценка Б.

Доказательства: экстраполяция из исследования 1b (индивидуальное РКИ).

При специфических ЛПП, обычное использование кортикостероидов может быть необоснованным. Оценка C.

Доказательства: исследования уровня 4 (серия случаев и случай-контроль исследования со слабыми стандартами)

 

 

Профилактика ЛПП

Значение мониторинга печени

Как и при других заболеваниях печени, клинические симптомы ЛПП могут возникнуть только тогда, когда контакт с агентом уже произошел. В большинстве случаев первым признаком повреждения является повышение ферментов печени (345). И так как нет специфического лечения ЛПП, то единственной мерой, предотвращающей дальнейшее повреждение после первоначального воздействия агента, является либо уменьшение дозировки препарата, или, в большинстве случаев, и вовсе прекращение лечения этим препаратом (345). В таблице 6 представлен обзор стандартных биохимические лабораторных тестов, которые можно использовать для мониторинга функций и оценки безопасности печени. Ни один из этих показателей не должен интерпретироваться самостоятельно, только комплексный набор биомаркеров используется для оценки безопасности печени. Если есть необходимые доказательства, чтобы предположить риск гепатотоксичности от использования препарата, важно соблюдать короткие интервалы мониторинга показателей печени. При определении подходящих интервалов (346) уровень доказанной опасности развития ЛПП, связанной с приемом конкретного препарата, должен быть принят во внимание. Тем не менее, важно подчеркнуть, что ежемесячный мониторинг не доказал своей эффективности. В дополнение к вопросам соблюдения интервального мониторинга, идиосинкразическое ЛПП может дебютировать с задержкой.

 

Единственным исключением является предотвращение повреждения печени в результате лечения туберкулеза (ТВС). Антитуберкулезные препараты, в частности изониазид, являются частой причиной лекарственного поражения печени, и раннее прекращение лечения важно для лучшего результата. Американское торакальное общество (ATS) рекомендует мониторинг АЛТ во время лечения скрытой TBC инфекции для тех, кто постоянно употребляет алкоголь, а так же сопутствующие гепатотоксические препараты, имеет вирусный гепатит или другое сопутствующее заболевание печени либо повышенный исходный уровень АЛТ, с уже диагностированным ЛПП изониазидом в анамнезе, беременные или родившие в течение последних 3 месяцев. По данным САР пациентам следует прекратить лечение изониазидом, если АЛТ> 3*ВГН при наличии клинических симптомов, таких как тошнота, боль в животе, желтуха и / или неожиданная усталость, или когда АЛТ> 5*ВГН при отсутствии симптомов (347). Наиболее адекватный интервал для мониторинга биохимических показателей у данной группы пациентов не установлен. Был предложен месячный интервал с еженедельным мониторингом АЛТ в случае бессимптомного повышения активности АЛТ> 3*ВГН до разрешения ЛПП или прекращения терапии ТВС при прогрессирующем ЛПП (348). Пациентам, получающим поликомпонентную терапию против TBC, без сопутствующих заболеваний печени или факторов риска прогрессирования ЛПП, также предлагается первый раз проходить мониторинг биохимического профиля печени каждые 2 недели, затем 8 недель, а затем каждые 4 недели до завершения анти-ТВС терапии. В дополнение к правилам прекращения терапии ТВС, рекомендованным САР, прекращение дальнейшей терапии рекомендуется в случаях повышения билирубина сыворотки> 1,5*ВГН (с АЛТ> 3*ВГН) или протромбиновое время > 1,5*ВГН, независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов (348). Изучение гепатотоксичности изониазида в США обнаружили плохое соблюдение рекомендаций ATS, что было стало причиной более тяжелых исходов ЛПП, включая госпитализацию, смерть и пересадку печени (349).


Классовый эффект и перекрестная реакция

Хотя практически любое лекарственное средство может теоретически приводить к развитию ЛПП с учетом индивидуальной восприимчивости пациента, гепатотоксичность разных классов лекарств значительно различается. Некоторые группы медицинских препаратов, такие как антибиотики, НПВП, статины, противосудорожные препараты, противовирусные препараты, ингибиторы киназы, TNFa-антагонисты и ингибиторы контрольных точек, по-видимому, имеют более высокий риск гепатотоксичности, чем другие (14, 15, 48, 350). Это возникает частично из-за широкого использования определенных классов соединений, таких как НПВП, или наличие сопутствующего фонового риска развития ЛПП в определенных группах пациентов, например, злоупотребление алкоголем у пациентов с судорогами на терапии противосудорожными препаратами (351). Это может, однако, также быть связано с классом препарата или побочным эффектом у данной группы лекарств в связи с их структурными особенностями (352). Хотя классовый эффект с развитием лекарственного поражения печени был доказан для НПВП, в FDA данное утверждение все так же остается предметом споров (352).  Для других групп препаратов, таких как антагонисты TNFa или ингибиторы контрольной точки прямое повреждающее воздействие на печень более очевидно (350, 354). В частности, для антибиотиков было предположено, что широкое распространение ЛПП, вызванное этими агентами может быть связано с их влиянием на микрофлору кишечника и изменения в каскаде реакций липополисахаридов, которые играют важную роль в обеспечении иммунной толерантности, приводя в дефективной адаптации организма и развитием иммноопосредованного повреждения (5).

Независимо от того, есть или нет гепатотоксический эффект у данной группы препаратов у пациента, недавно перенесшего ЛПП в ходе применения данного препарата, необходимо немедленно начать альтернативную терапию лечения основного заболевания и выбрать препарат с наименьшим риском гепатотоксичности.

 

Комплексная база данных, разработанная под эгидой Национального института здравоохранения США и Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек, доступны онлайн (LiverTox http://livertox.nlm.nih.gov) и предоставляют современную легко доступную информацию о диагнозе, причине, частоте встречаемости и типе повреждения печени (включая рецептурные и безрецептурные препараты). LiverTox в настоящее время содержит данные о 1124 различных соединений, включая 23000 аннотированных ссылок и 400 описаний клинических случаев ЛПП (355). Для выбора альтернативных методов лечения и замены препарата, которое предположительно вызвало ЛПП у пациента, LiverTox может быть крайне полезно, поскольку оно также предоставляет структурированный обзор ключевых гепатотоксических классов лекарственных средств. Категоризация лекарств, приводящих к ЛПП на основе критической оценки задокументированной гепатотоксичности в литературе также регулярно публикуется (356).

 

 

Диагностика ЛПП в клинических испытаниях

Диагностика симптомов

 

Учитывая доказательства, что риск прогрессирования до печеночной недостаточности и летальный исход выше для печеночно-клеточного, чем холестатического поражения (357), строгий контроль лабораторных показателей и последующее наблюдение за симптоматикой жизненно необходимы. Клинически ЛПП следует подозревать, (учитывать исходные нормальные показатели в биохимическом анализе крови) при повышении аминотрансферазы 3*ВГН (гепатоцеллюлярное повреждение) (345) .345 Повышение AЛT и / или AСT менее 3*ВГН гораздо менее специфично для ЛПП и может также наблюдаются у пациентов, получавших плацебо, или у здоровых людей (358- 363). В частности, во время фазы I исследований со здоровыми людьми и пациентами на длительной госпитализации повышение аминотрансферазы часто коррелировалось с физическими нагрузками или соблюдением специальных диет (364).

 

Поскольку отклонения уже присутствуют на исходном уровне, удвоение базовых значений можно считать порогом, требующим тщательного наблюдения (108). Для пациентов с хроническим  заболеванием  печени, алгоритм обнаружения и лечения ЛПП (365) был адаптирован к другими биохимическим пороговым значениям при подозрении на фоновое предшествующее повреждение печени. Ключевыми сигналами для обнаружения ЛПП являются дисбаланс в аминотрансферазах, а конкретно повышение по сравнению с контрольными группами АЛТ у пациентов на фоне лечения и, как показатель для более серьезного ЛПП, комбинация повышения аминотрансферазы и билирубина.


Закон Хи


Закон Хи является чувствительным и конкретным предиктором потенциального тяжелого ЛПП (366). Его появление указывает на гепатоцеллюлярное повреждение- достаточно серьезное нарушение функции печени, что, может приводить к фатальной печеночной недостаточности, которая требует трансплантации печени, по крайней мере, в 10% случаев (14, 345).

Закон Хи состоит из 3 компонентов:

  1. Статистически значимое повышение в 3 раза или более раза выше ВГН AЛT или AСT по сравнению с (негепатотоксическим) контрольным анализов или плацебо
  2. Лица, у которых АЛТ или АСТ> 3*ВГН, в сочетании с повышенным общим билирубином сыворотки> 2*ВГН, без первоначальных данных о наличии холестаза или повышенной ЩФ
    3. Отсутствие какой-либо альтернативной причины, которая может объяснить комбинацию повышенного уровня АЛТ или АСТ и билирубина, например, вирусный гепатит A, B, C или E, иное хроническое или острое заболевание печени, или другой препарат, способный вызвать наблюдаемые лабораторные изменения (345).

 

Таким образом, закон Хи сигнализирует у группы пациентов со всеми 3 элементами, то есть дисбалансом высоких показателей AЛT/AСT, отдельными случаями с комбинированным повышением AЛT/AСT и билирубина, и отсутствием альтернативной причины, требует относить данной повреждение к ЛПП. В клинической практике отдельные пациенты, соответствующие критериям 2 и 3, рассматриваются в качестве случаев с законом Хи ».

 

Вопросы для рассмотрения:

  1. i) Хотя определение закона Хи относится к билирубину, гепатоцеллюлярная дисфункция диагностируется по повышению прямой фракции, то есть только конъюгированного билирубина. Повышение непрямого билируюина, то есть неконъюгированного, может быть вызвано гемолизом, или снижением глюкуронидации билирубина через UGT1A1, либо из-за генетической мутации (синдром Жильбера) или связанной с препаратом ингибированием фермента. Таким образом, важно оценить фракции билирубин, поскольку случаи с преимущественно легкой неконъюгированной гипербилирубинемией не будут квалифицироваться как потенциально подходящие под случаи с законом Хи.
    II) Одновременное и не одновременное увеличение AЛT или AСT и билирубина. Чаще всего билирубин повышается первым, повышение АЛТ или АСТ происходит с задержкой до 4 недель. Таким образом, любой скрининг потенциального случая закона Хи должен учитывать эту особенность. iii) Даже при изначально «чистом» гепатоцеллюлярном повреждении, повышение ЩФ часто указывает на вторичную причину внутрипеченочного холестаза. Таким образом, случаи с повышенной AЛT или AСT и билирубином, связанные с повышенной ЩФ, не могут автоматически отбрасывается как не соответствующие критериям закона Хи;

Нарастание ферментов так же необходимо оценивать в динамике. Кроме того, не доказано, что повышение ЩФ>2*ВГН снижают риск развития ОПН у пациентов, отвечающих критериям закона Хи в испанском реестре ЛПП (56).
iv) Исключение холестатического или смешанного типа повреждения необходимо оценивать по активности ЩФ, и значению коэффициент R (см. раздел Клинико-патологические проявления). Это не редкость, когда ЩФ> 2*ВГН во время пикового значения  AЛT / AСT, сначала похоже на холестатический тип поверждения, но с увеличением значение коэффициента R более 5 подтверждает гепатоцеллюлярное повреждение печени.

Соответствующие случаи, возможно, все же должны рассматриваться как соответствующие критериям Закона Хи, даже если критерии ЛПП руководства FDA не интерпретируют их в этом смысле.

 

Так как FDA помещает эти случаи в их руководство, «найти один вариант случая с законом Хи в базе данных клинических испытаний крайне затруднительно; обнаружение 2ух случаев считается очень вероятным, что препарат имеет потенциал вызывать тяжелые ЛПП, при широком применении». FDA строго использовал закон Хи, чтобы отсеять потенциально гепатотоксичные препараты в течение почти 20 лет, и с 1997 года не нужно было отзывать ни один препарат, утвержденный после 1997 года, из-за постмаркетинговой гепатотоксичности » (367).

 

Сигналы закона не Хи

Чтобы увеличить шансы выявления риска ЛПП как можно раньше в развивающейся программе- предельно важно не только для обеспечения правильной идентификации случаев закона Хи, но и для прилежного поиска и систематизации закономерностей повреждения печени по всей программе. Любое обособленное повышение AЛT или AСT>3*ВГН или ЩФ>1,5*ВГН в отсутствие известной патологии опорно-двигательного аппарата требует строго контроля со стороны врача.


Отслеживание сигнала

В случаях повышения AЛT, AСT и/или увеличения ЩФ сверх определенных пороговых значений повторное лабораторное исследование должно быть проведено в течение 48-72 часов, включая оценку AЛT, AСT, ЩФ, ГГТП, билирубин, протромбиновое время, МНО, альбумин, креатинкиназу, и глутаматдегидрогеназа. Если билирубин повышен> 2*ВГН, требуется определение его фракций. Если отклонения подтверждены, внимательно наблюдайте за больным  и следуйте рекомендациям FDA (345):
i) повторить биохимические анализы печени 2 или 3 раза еженедельно. Частота повторного тестирования может уменьшаться до одного раза в неделю или меньше, если состояние больного стабилизируется или прием потенциально гепатотоксичного препарата был прекращен, и у пациента нет клинических симптомов;
II) тщательный сбор анамнеза, включая болезни сердца, переливания крови, внутривенно употребление наркотиков, путешествия, работа, употребление алкоголя;
iii) полное клиническое обследование с целью выявления прочих острых или хронических заболеваний печени, заболеваний сердца и инфекции;
iv) история сопутствующего употребления наркотиков (включая безрецептурные препараты и препараты HDS), употребление алкоголя, миорелаксанты, специальные диеты и химические вещества, назначенные в течение 1 месяца до начала повреждения печени;
v) исключение основного заболевания печени, как указано в таблице 7.

 

Решение о прекращении приема лекарства

Окончательное решение о прекращении приема исследуемого препарата зависит от решения лечащего врача. Пороговые значения для прекращения лечения в клинических испытаниях, предложенные руководством FDA (345):

 AЛТ или AСT> 8*ВГН

 AЛТ или AСT> 5*ВГН более 2 недель

 AЛT или AСT> 3*ВГН и (общий билирубин> 2*ВГН или МНО> 1,5)

 AЛT или AСT> 3*ВГН с появлением усталости, тошноты, рвоты, боли в правом верхнем квадранте живота или слабость, лихорадка, сыпь и / или эозинофилия (> 5%).

 

Эти пороговые показатели, возможно, придется адаптировать к конкретным исследованиям воздействия препарата и протоколам. Решение о прекращении лечения не означает исключение пациента из клинического исследования; анамнез заболевания и состояние печени следует продолжать оценивать по мере возможностей. Прекращение исследования воздействия лекарств обычно единственная доступная терапия для лечения ЛПП, но и она может не привести к немедленному улучшению состояния больного, так как биохимические изменения показателей крови и клинические симптомы могут сохраняться (иногда даже прогрессировать) в течение нескольких дней или недель после того как препарат был прекращен. После прекращения, пациентов не следует повторно подвергать воздействию подозреваемого препарата.

 

Оценка сигнальных маркеров

Использование новых биомаркеров безопасности печени (ведь стандартные биохимические тесты печени имеют свои недостатки, ограничивающие адекватную чувствительность и специфическое обнаружение ЛПП, прогнозирование клинического исхода, а также механистическая оценка функции печени) становятся сигнальными маркерами оценки состояния печени (241). Как указано в предыдущем разделе о диагностике и причинно-следственной связи, новые биомаркеры безопасности печени были оценены консорциумом IMI SAFE-T в сотрудничестве с DILIN и PSTC. Это привело к созданию нормативной базы («Письма поддержки») FDA и EMA для исследователей при использовании нескольких новых маркеров в разработке улучшенных форм лекарств, (296, 297, 368):
 i)прогноз прогрессирования от гепатоцеллюлярного повреждения до тяжелого ЛПП (HMGB1, остеопонтин, кератин 18 и MCSFR1);
ii) ранний (в течение 24 часов) прогноз появления повреждения печени (HMGB1, кератин 18, miR-122 и GLDH).

 

Рекомендации

Систематический мониторинг анализов печени может быть необходим для препаратов с известной степенью гепатотоксичности. В постмаркетинговых условиях лекарства с соответствующим риском развития ЛПП могут иметь в индивидуальной упаковке предупреждение о потенциальной гепатотоксичности, предупреждая об усиленном мониторинге и наблюдении за функции печени. Оценка D.

Доказательства: неубедительный уровень 2b (индивидуальные когортные исследования или РКИ с <80% последующих) исследований.

 

Закон Хи должен использоваться для выявления пациентов в группе риска прогрессирования поражения печени до тяжелой формы в условиях клинических испытаний. Пороговыми критериями для прерывания или прекращения лечения с исследуемым препаратом, в соответствии с рекомендациями FDA, являются указанные показатели в руководстве для исследований в области разработки лекарственных средств и могут быть адаптированы в зависимости от индивидуальной оценки рисков и выгоды. Оценка Б.

Доказательства: Последовательный уровень 2b (Исследовательское когортное исследование с хорошими справочными стандартами) исследования.

 

Постмаркетинговый надзор за ЛПП

Вероятность выявления потенциальной причины возможного появления тяжелой формы ЛПП у пациента в программе разработки лекарств с использованием закона Хи зависит от размера выборки больных. Например, если истинная заболеваемость тяжелой формой ЛППсоставляет 1/10000, а количество случаев по закону Хи составляет 1/1000, то около 3000 человек нуждается с вероятностью 95% соблюдать рекомендации по ведению закона Хи. В программах разработки лекарств, существует реальный риск, что первые сигналы о гепатотоксичности для потенциального нового лекарства могут быть обнаружены только после запуска продукта (345), либо во время исследований послепродажного надзора, определенных реестров ЛПП, или из спонтанных сообщений. В итоге следствие Темпла (фоновая частота большего числа случаев AЛT> 3*ВГН для препарата по сравнению с плацебо) важно как более чувствительный, менее специфичный сигнал и не пропускаемый в потоке нормативных исследований. Исключением могут быть антибиотики, которые вводят в течение 1-2 недель и повышение AЛT может не произойти до окончания курса лечения.

 

В то время как постмаркетинговые исследования и наблюдения помогают генерировать высококачественные данные и структурированные результаты, самопроизвольные спонтанные отчеты часто не имеют надлежащего качества и полноты смысла для поддержки своевременного обнаружения и оценка причинности подозреваемого ЛПП. Ключевые проблемы включают в себя: широко распространенной недостаточной осведомленности о ЛПП в клинической практике: i) отсутствие базовых показателй биохимического анализа крови; ii) отсутствие регулярных мониторинговых значений, даже с препаратами, которые выпускаются в штучной упаковке с предупреждением о ЛПП; iii) отсутствие соблюдения рекомендуемых интервалов мониторинга(370–372); iv) лечение несколькими препаратами, включая самолечение, например, травяными лекарственными средствами.

 

Для решения этих вопросов нужно: i) оценить базовый уровень образцов крови у всех пациентов, которым недавно назначен утвержденный новый препарат; ii) обеспечить соблюдение рекомендуемых интервалов контроля для тестов печени для продуктов, которые имеют ЛПП в инструкции; iii) стимулировать тщательный сбор анамнеза для оценки причинности, например, предоставляя структурированную анкету ЛПП, включающую ключевые элементы оценки CIOMS / RUCAM.

Такая анкета может быть предложена через веб-платформу, доступную с настольных и мобильных устройств для упрощения ввода данных. Чтобы преодолеть некоторые проблемы с оценкой причинности для ЛПП в постмаркетинговых условиях, модифицированный CIOMS /Алгоритм RUCAM, PV-RUCAM, был предложен и недавно введен в исследование (373). Алгоритм может иметь потенциал для устранения некоторых ключевых пробелов в оценке причинности ЛПП, уменьшая субъективность и снижая изменчивость между наблюдателями. Своевременное обнаружение ЛПП на регуляторном уровене, в частности для новых соединений, является ключом к минимизации рисков для пациентов и обеспечению адекватного отображения риска гепатотоксичности на этикетках продукта, например, в предупреждениях или в разделе мер предосторожностей, рекомендаций по мониторингу или ограничениям для определенных групп пациентов. Важнейшим условием является правильное сообщение о подозрительных случаях ЛПП в регулирующие органы, сбор информации о времени начала, клиническом течении, факторах риска, сопутствующих препаратах, соответствующих историях болезни и ответах на повторное управление (63, 374, 375). Законы Хи должны быть зарегистрированы для агентств как серьезное неблагоприятное событие даже в условиях постмаркетинга и до совершения последующих терапевтических действий (345).

 Нерешенные вопросы и неудовлетворенные потребности

Эпидемиология

Анализ больших данных, включающий информацию из   системы  здравоохранения с интегрированной первичной помощью, вторичной / специализированной сферой услуг, диагностикой и аптекой необходим для оценки частоты неблагоприятных реакций гепатотоксичности среди лиц, подвергшихся воздействию лекарственных средств в целом и конкретных лекарств в специфической оценке социально-экономического влияния ЛПП и его влиянии на качество жизни для расчета риска и выгоды вмешательства,что могло бы помочь в принятии правильных решений пациентами, клиницистами, поставщиками медицинских услуг и регулирующим органам.

Надежные исследования типа «случай-контроль» или популяционные когорты требуются чтобы оценить риск травяного и сочетанного повреждение печени, связанное с продуктом.

Ботаническая идентификация и химический анализ трав, токсичные ингредиенты имеют первостепенное значение для продвижения изучения травяной гепатотоксичности, обеспечивающей безопасность потребителя и способствующей более точной оценке риска и пользы в клинических условиях практика.

Патогенез

Хотя выявление генетической восприимчивости связано с распространенными вариантами в аллелях HLA подчеркивается важная роль адаптивного иммунного ответа в патогенезе ЛПП. В нашем понимании все еще есть значительные пробелы в отношении других факторов, которые разоблачают или предотвращают повреждение печени, а также рассматриваются как детерминанты тяжести ЛПП.

Сдвиг парадигмы в сторону интегративного подхода с учетом взаимодействия лекарств и организма может улучшить механизм понимания типов ЛПП.

Диагностика

Практикующим врачам и студентам-медикам необходимо приобретать знания по этому вопросу, оценивать геномные данные и надежно интерпретировать их для своих пациентов в эпоху, когда геномика будет все больше и больше внедряться в уход за пациентами.

Исследования должны быть направлены на обнаружение, оценку и валидацию биомаркеров, которые могут различать саморазрешимые повышения ферментов печени, связанных с лекарствами от тех, у кого есть потенциал, чтобы развиться в симптоматическое ЛПП и найти иное отличное от ЛПП поражение печени.

Результаты

Необходимы исследования пациентов с лекарственной желтухой для выявления тех, кто подвержен риску развития ОПН, которая может привести к смерти или необходимости трансплантации печени. Новые биомаркеры, которые помогают предсказать клинический исход ЛПП, а также механизм повреждения, еще подлежат оценке в качестве диагностических маркеров регулирующими органами.

Более подробные фенотипические данные и длительное наблюдение необходимо пациентам с постоянным повышением печеночных ферментов после острой и симптоматической фазы ЛПП. Клиническое значение хронического ЛПП неясно и приведет ли это к значительной заболеваемости и / или смертности пока не решено.Лечение  
Рандомизированные контролируемые испытания необходимы для оценки влияния конкретных вмешательств на клинические результаты ЛПП.

Прогноз

Алгоритмы, которые надежно предсказывают ЛПП, еще предстоит разработать, и, возможно, потребуется рассмотреть факторы, связанные с лекарствами и факторы организма, а также механизм развития поражения.

Подтверждения
Мы хотели бы поблагодарить рецензентов этой клинической практики Руководство по их времени и критическому анализу: EASL Правление, Дидье Самуэль, Том Людде, Нага Чаласани. Авторы также хотели бы поблагодарить следующих авторов за их предложения по подготовке и редактированию этой CPG: Камилла Стивенс, Институт исследований биомедицины Малага-IBIMA. Малага, Испания. Исследовательский центр биомедицинских исследований (Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas) (CIBERehd), Испания; М. Изабель Лусена, Servicio de Farmacología Clínica, Научно-исследовательский институт Малаги-IBIMA, Больница Университарио Вирхен-де-ла-Виктория, Университет де Малага. Малага, Испания. Центр исследований биомедицины Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Испания; Михаэль Мерц, отдел клинической фармакологии и Токсикология, Университетская клиника Цюриха, Университет Цюриха, Швейцария. Discovery и следственная безопасность, Novartis Институт биомедицинских исследований, Базель, Швейцария. Мы признать поддержку Европейского сотрудничества в науке И технологии (COST) Действие CA17112 Предполагаемый европейский Индуцированная наркотиками сеть травм печени. RJA, GPA, ESB, GAK, DL, CS, MIL и MM являются членами COST Action CA17112.

Конфликт интересов

Королевская академия сообщает личные взносы от Abbvie, Gilead Sciences и

перехватить; гранты от Уилмар Швабе и Гедеон

Richter / Preglem. D.L. сообщает личные взносы от Астеллас, Астразенека, Дебиофарма, Байер, DNDI, Гальдерма, Гедеон

Рихтер, MSD, Intercept, Ionis, MMV, Novartis, Pfizer, Roche,

Санофи, Сероно, Тева. G.K.-U. сообщает о грантах из Швейцарии

Национальный научный фонд. N.K. сообщает о личных сборах от

Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, DILIsym; оказывать поддержку

из Галаада; посмотри от Иониса. Все остальные авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Пожалуйста, обратитесь к прилагаемым формам раскрытия информации ICMJE для дальнейших подробностей.

Дополнительные данные

Дополнительные данные к этой статье можно найти в Интернете по адресу https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014